Total Syntheses of (-)-Protoemetinol and 6-Desmethyl-N-methylfluvirucin A1 via Aza-Claisen Rearrangement

Abstract

Benzo[α]quinolizidine 계 알칼로이드는 alangium lamarckii와 psychotria ipecacuanha에서 주로 분리되는 천연물로써, Emetine, Tobulosine, Cephaeline, Psychotrine 등이 보고되었고, 이들의 다양한 약리효과로 인해 오랜 기간 학계로부터 지속적인 주목을 끌어왔다. 이들의 생물학적 중요성과 구조적 특징으로 인해 효과적인 합성법 개발을 위한 많은 시도가 있었고, 본 연구실은 헌팅톤 병에 의한 무도증 치료제로 2008년 FDA승인된 바 있는 benzo[α]quinolizidine 계 알칼로이드 유도체인 Tetrabenazine의 입체선택적 합성법을 개발 보고하였다. 현재까지 보고된 tetrahydroisoquinoline 골격의 입체선택적 합성은 Bischler-Napierlaski cyclization과 Pictet-Spengler synthesis을 이용하는데 국한되어 있다. 이에 본 연구자는 선행 연구를 통해 확립된 ACR(aza-Claisen rearrangement)-transannulation cascade을 응용하여, 2번, 3번 그리고 11b번 탄소에 원하는 입체 선택성을 지닌 (-)-Protoemetinol의 합성을 완료하였고, 이를 중간체로 하는 2,3-disubstituted benzo[α]quinolizidine계 알칼로이드의 활발한 합성 연구를 기대한다. 핵심반응을 위한 기질은 Hoveyda-Grubbs 2nd 촉매를 사용한 cross metathesis 을 통해 (E)-selective하게 합성하였고, 처음의 11b 탄소의 입체 중심은 최적화된 Nakamuras asymmetric allylation을 통해 확립하였다. 한편 benzo[α]quinolizidine계 알칼로이드의 대표적 천연물인 emetine의 합성 연구도 진행하였다. 대부분의 보고된 전합성이 protoemetinol 혹은 이의 관련 화합물로부터 linear한 합성을 통해 완결된 점에 착안하여, 본 연구자는 최적화된 선행 연구를 응용하여 두 tetrahydroisoquinoline fragments을 먼저 합성하고 이를 연결한 뒤 benzo[α]quinolizidine 골격을 완성하는 convergent한 접근법을 통해 합성 가능하리라 기대하였다. electron deficient한 기질로부터 성공적인 cross metathesis를 진행하였고 현재 aza-Claisen 전이에 대한 연구를 진행 중이다. Fluvirucin은 actinomycete에 속하는 토양 미생물로부터 분리된 macrolactam 계 항생물질로서 fluvirucin A1-2, B1-5 등 7종류가 보고되었다. 최근 보고된 천연물로는 Nonomuraea terkmeniaca MA7364 및 MA7381로부터 분리된 6-desmethyl-N-methylfluvirucin A1, N-methylfluvirucin A1, 그리고 fluvirucin B0이 있다. 이 천연물들은 14원환의 macrolactam의 2,6-dialkyl-10-ethyl-3(or 9)-hydroxy-13-trodecanelactam핵을 가지고 있으며 이 핵을 fluvirucinine이라고 한다. Fluvirucinine은 2번, 3번 (혹은 9번), (6번) 그리고 10번 탄소에 비대칭 탄소가 존재하고 있으며, 3번 또는 9번의 hydroxyl 기에 carbohydrate가 glycosidic linkage로 연결되어 있다. Fluvirucin B2,4 를 제외한 모든 fluvirucins의 carbohydrate는 3번 탄소에 amine group이 존재하고 모든 치환기가 한 방향으로 위치하는 독특하고 매우 congested된 구조를 가지고 있다. 6-Desmethyl-N-methyl Fluvirucin A1, N-methyl Fluvirucin A1 그리고 Fluvirucin B0, B1, B3 의 경우에는 Haemonchus contortus larvae 에 대한 in vitro에서의 강력한 항구충효과가 보고된 바 있고, in vivo에서 다소 약한 활성을 보여 이를 극복하기 위한 다양한 유도체들의 합성 및 최적화 과정이 필요할 것으로 보인다. 따라서 본 연구자는 선행 연구를 통해 확립된 두 번의 ACR 반응을 통한 ring expansion 전략을 응용하여, 6-Desmethyl-N-methyl Fluvirucin A1 의 aglycone인 fluvirucinine을 합성하고, 한편 3,6-Dideoxy-3-methylamino-L-talose 을 최초로 합성한 뒤 성공적인 glycosylation을 통한 전합성을 완결하고자 하였으며, 의약화학적 유도체 합성 및 개발에 용이한 합성법 또한 확립하고자 하였다. Acyl vinylpiperidine 82으로부터 첫 번째 ACR을 통해 10원환의 E olefin lactam 83을 합성하였다. Medium-sized ring 본래의 strain만을 이용하여 높은 선택성으로 알킬화반응을 성공시킨 다음 두 번째 ACR을 통해 원하는 비대칭 치환기를 가지는 14원환의 fluvirucinine 구조를 확립하였다. 이후 macrolactam의 amine 기에 Cbz로 보호하여 glycosylation을 위한 용해도를 높였다. 현재까지 보고된 fluvirucin A series은 그의 aglycone인 fluvirucinine만을 합성 보고하였으며, 완전체의 합성은 Hoveyda 연구팀에 의한 Fluvirucin B1이 유일하다. 또한 목적하는 천연물 6-Desmethyl-N-methylfluvirucin A1의 carbohydrate는 기존의 fluvirucin series의 그것에 N-methyl 기가 존재하는 구조적 특징이 있으며 아직 합성된 예가 없다. 특히 glycoside의 모든 치환기가 한 방향으로 존재하는 구조적 congestion으로 인해 합성하기 어려운 화합물로 인식되어 왔다. 본 연구자는 methylamine 149의 입체선택적 aminohydroxylation 및 dihydroxylation을 통해 치환기들의 비대칭성을 확립하였고, hemiacetal의 furanoside에서 pyranoside로의 변환을 유도하였다. 2,4번 alcohol를 acetylation한 다음 일련의 반응을 통해 fluoroglycoside 163을 효과적으로 합성 완료하였다. 이미 합성 완료한 6-desmethyl-N-methylfluvirucinine A1과 glycosylation 반응을 수행하여 6-Desmethyl-N-methylfluvirucin A1 의 합성을 완결하고자 현재 연구를 계속 진행 중이다.