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SK3530의 PDE5 저해효과 및 체내동태에 관한 연구
PDE5 inhibitory Activity and Pharmacokinetic Study of SK3530

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Authors
김태곤
Advisor
박정일
Major
약학대학 약학과
Issue Date
2012-08
Publisher
서울대학교 대학원
Keywords
mirodenafilPDE5ValidationDose-dependent pharmacokineticsCytochrome P450SK3550SK3541SK3544Corpus cavernosumLC/MS/MSIntravenousOralAdministrationHepatic first-pass effectsRatsProtein bindingInducersInhibitorsCYP3A4CYP3A5CYP2D6CYP1A2Nitroglycerin
Description
학위논문 (박사)-- 서울대학교 대학원 : 약학과(생약‧분석약학전공), 2012. 8. 박정일.
Abstract
발기부전 (Male erectile dysfunction)은 의학적인 질병 중의 하나이며, 심리적, 외과적인 원인과 약물에 의한 부작용이 그 원인으로 알려져 있다. 미국 Pfizer사의 비아그라는 협심증 치료제로 개발이 시작되었으나 발기 유발 효과가 있다는 것이 발견되어 경구용 발기부전 치료제로 개발되었다. 현재까지의 연구결과 복용량이 증가하면 치료효과도 증가하나 이에 비례하여 부작용 역시 증가하였다. 따라서, 이러한 문제점이 개선된 새로운 PDE5 (Phosphodiesterase 5) 저해제 개발이 요구되었고, SK케미칼에서는 경구용 발기부전증 치료제 신약개발을 시작하여 이러한 단점을 극복한 최종후보물질 SK3530을 확보하였다.
SK3530은 PDE isozyme을 통한 in vitro 실험, 개 음경 해면체 내압에 미치는 영향 평가를 통한 약효실험을 통하여 비아그라보다 효능은 크고 부작용은 보다 작다는 결과를 보여주었다. SK3530을 경구투여후 미변환체인 parent drug을 LC/MS/MS로 분석한 결과, 위장관으로부터 흡수되어 투여 1.2-1.7시간에 최대혈중농도를 보여주었으며, 반감기는 약 1.7-1.8시간으로 나타났다. AUC와 Cmax는 10-40 mg/kg 용량에서 투여 용량에 비례하나 용량증가에 비하여 높은 비율로 증가하였으며, 이는 대사 효소의 saturation에 기인되었다고 사료된다. 생체 이용률은 24-43%로 계산되었다.
SK3530을 경구 투여 후 1시간과 4시간 시점에서의 조직 분포는 유사하였으며, 소화, 배설기관을 제외한 다른 조직에서는 tissue/plasma 비가 0.5-2.6 정도로 조직에 분포하였다. In vitro 단백 결합은 rat과 human plasma 모두의 경우에서 98% 이상으로 나타났으며, in vivo 단백 결합도 투여 1시간에서 24시간 시점에서 모두 98% 이상을 보여주어, SK3530은 혈장 단백과 결합율이 높다는 것을 보여주었다.
SK3530을 0.5에서 10 mg/kg 용량으로 7일간 연속 투여 후 약물대사 효소계인 cytochrome P450 총량 그리고 각 isozyme의 발현량을 측정한 결과 SK3530은 cytochrome P450 효소계의 유도는 유발하지 않았다. Human liver microsome을 이용한 억제 시험에서는 SK3530이 CYP3A4 효소와 CYP2C9 효소활성을 억제하나 therapeutic 농도에서의 약물 상호작용 유발 가능성은 낮은 결과를 보여주었다.
SK3530은 체내로 유입되면 매우 빠른 속도로 대사된다. 이는 혈중 parent drug의 농도가 total radioactivity에 비하여 10-20% 정도이었으며, 또한 bile과 feces에서 검출되는 SK3530의 양은 각각 0.4%와 4.6%로 대부분 대사체로 배설됨을 보여주었다. In vitro human 과 rat microsome에서의 metabolic profile은 매우 유사하였으며, phase I metabolite profile은 rat의 경우 in vitro와 in vivo 사이에도 유사하게 나타났다. SK3530을 경구 투여 일주일 후까지 urine 및 feces에서 회수된 radioactivity 양은 약 92.3% 정도였으며 배설량의 90% 이상이 feces에서 회수되었다. SK3530에 대한 전임상 연구 및 임상 1상 연구를 통해 약물의 안전성을 입증하였으며, 사람에서 200 mg까지 용량의존적인 약물의 혈중노출도를 확인하였다.
결론적으로 SK3530는 기존의 sildenafil 및 PDE5 저해제들과는 달리 부작용은 없으면서 약효가 10배 이상 개선된 효과를 보였고, 경구 투여 시 체내로 신속히 흡수되어 생체이용률은 23-43%로 측정되었다. 또한 약물대사 효소계에 미치는 영향도 미미하여 병용 투여 약물과의 상호작용도 미미할 것으로 예측되었다. 이는 SK3530이 기존의 PDE5 저해제들의 문제점을 개선할 수 있는 새로운 PDE5 저해제로 개발될 가능성을 보여주고 있다.
Male erectile dysfunction (MED) is a common and important medical problem, and the causes of ED include psychogenic, physical, and medication side effects. Viagra (Pfizer) was originally developed as a therapy for angina, but it was also found to be effective to MED. Therefore Viagra was developed as a oral drug for MED. According to the research, the efficacy of Viagra increased with the dosage level, but the side effect also increased simultaneously. Therefore, it was required to develop a new PDE5 inhibitor, and SK Chemicals came up with a new PDE5 inhibitor, SK3530.
SK3530 showed more potent efficacy and decreased side effect compared to Viagra through in vitro PDE enzyme assay and in vivo animal study. In oral pharmacokinetic study, SK3530 was absorbed at gastrointestinal tract and showed Tmax as 1.2-1.7 hour, elimination half life as 1.7-1.8 hours. AUC and Cmax of SK3530 was dose proportional within a dose of 10-40 mg/kg. The absolute oral bioavailabity of SK3530 was calculated as 24-43%.
SK3530 didn’t affect the cytochrome P450 system in terms of the amount of cytochrome P450, the activity of P450 reductase, and the expression of cytochrome P450 when administrated as a dosage of from 0.5 to 10 mg/kg for 7 days. In CYP inhibition assay using human liver microsome, SK3530 could inhibit the activity of CYP3A4 and CYP2C9 isozyme above the clinical therapeutic range. So, it was concluded that SK3530 has little possibility to have drug-drug interaction within the clinical therapeutic concentration.
SK3530 was rapidly metabolized and the exposure of parent dug was about 10-20% compared to total radioactivity. The amount of SK3530 detected in bile and feces was 0.4% and 4.6% respectively. By conducting the preclinical and phase I clinical study, we made sure that SK3530 have a wide safety margin and showed a dose proportional PK profile up to dose of 200 mg.
Conclusively, SK3530 showed a 10-fold more potent efficacy and decreased side effect compared to sildenafil and other PDE5 inhibitors. SK3530 was rapidly absorbed with a oral bioavailability as 23-43%. SK3530 was predicted to have littile possibility to show drug-drug interaction because of minimal effect on cytochrome P450. These results indicated that SK3530 will be a new drug for PDE5 inhibitor which overcome the problem showed in other PDE5 inhibitors.
Language
Korean
URI
http://hdl.handle.net/10371/120040
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College of Pharmacy (약학대학)Dept. of Pharmacy (약학과)Theses (Ph.D. / Sc.D._약학과)
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