알코올에 의해 유도된 간 CYP3A 발현에서 콜레스테롤 대사로 생성된 내인성 Pregnane X Receptor 리간드의 역할

Abstract

시토크롬 P450 (CYP) 3A4는 임상적으로 적용되는 약 50% 약물 대사에 관여하는 중요한 약물대사효소 (drug-metabolizing enzyme)이다. 최근 보고에 따르면 알코올이 CYP3A 발현을 유도 및 억제하는 것으로 알려져 있다. 이러한 CYP3A의 발현 변화는 체외물질의 감지에 중요한 역할을 수행하는 핵수용체인 pregnane X receptor (PXR)에 의해 주로 조절 받는 것으로 알려져 있다. 이전 연구에서 수행한 마이크로어레이 (microarray) 분석 결과에 의해 만성적인 알코올 섭취는 PXR에 의해 주로 조절 받는 체내 제1상 약물대사반응 (phase I drug metabolism reaction), 제2상 접합 반응 (phase II conjugation reaction) 및 제3상 체외물질/약물 수송 반응 (phase III xenobiotic/drug transport reaction)에 관련된 유전자들의 발현을 증가시켰다. 본 연구에서는 만성적인 알코올을 섭취한 마우스에서 CYP3A의 발현이 PXR 내인성 리간드인 5β-cholestane-3α, 7α, 12α-triol (triol)과 7α-hydroxy-4-cholestene-3-one (7α-4C)의 증가로 인해 일어난다는 것을 검증하고 담즙산 생합성 경로에서 리간드 생성에 관여하는 CYP8B1의 역할을 제시하고자 한다. 만성적인 알코올에 의한 핵수용체들과 표적분자들의 유전자 변화를 분석하기 위하여 Lieber-DeCarli 알코올 액체식이를 섭취한 간질환 모델을 이용하였다. 시간에 따른 변화를 분석한 결과 Phase I, II 및 III에 관여하는 유전자들과 이를 조절하는 핵수용체들의 발현이 증가된다는 것을 확인하였다. 특히 콜레스테롤 대사체들에 의해 활성화되는 PXR과 표적분자인 Cyp3a11의 mRNA 발현이 증가한다는 것을 확인하였다. PXR 내인성 리간드로 알려진 triol과 7α-4C의 변화를 분석하기 위하여 GC/MS 분석법을 이용하였다. 시간에 따른 대사체들의 변화를 분석한 결과 PXR 내인성 리간드들의 변화는 알코올 섭취정도와 관련성이 있다는 것을 확인하였다. 또한 Lieber-DeCarli 알코올 액체식이를 섭취한 간질환 모델에서 담즙산 생합성 경로의 cholic acid (CA)와 chenodeoxy cholic acid (CDCA)의 양조절에 관여하는 CYP8B1의 발현이 유의적으로 증가한다는 것을 확인하였다. 알코올 처리에 의한 CA 생성과 관련하여 CYP8B1의 역할을 분석하기 위하여 간세포주에 CYP8B1 siRNA를 처리한 실험에서 CA의 생성이 감소된다는 것을 확인하였다. 본 연구에서는 만성적인 알코올 섭취로 증가된 PXR 내인성 리간드에 의해 CYP3A11의 발현이 증가된다는 것과 간세포주에서 급성적인 알코올 투여에 의해 담즙산 생합성 경로에서 PXR 내인성 리간드 생성에 CYP8B1이 중요한 역할을 한다는 것을 확인하였다. 더욱이 이러한 결과들로부터 알코올 섭취에 의한 식품과 의약품 (food-drug)과 의약품과 의약품 (drug-drug)의 상호작용 예측을 이해하는 데에 중요한 정보로 활용될 것으로 기대가 된다.