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2형 당뇨병 치료를 위한 신규 11β-HSD1 저해제의 개발 : Development of a novel 11β-hydroxysteroid dehydrogenase 1 inhibitor for the potential treatment of type 2 diabetes

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Authors

류제호

Advisor
박형근
Major
약학대학 약학과
Issue Date
2016-02
Publisher
서울대학교 대학원
Keywords
11β-HSD1GlucocorticoidCortisolType 2 diabetesMetabolic syndromeHyperlipidemiaPicolinamidePyrimidine-4-carboxamideStructure-activity relationshipMetabolic stabilityPharmacodynamicPhrmacokineticCYP inhibitionhERG blockingPXR activationOb/ob mice
Description
학위논문 (박사)-- 서울대학교 대학원 : 약학대학 약학과 약품제조화학전공, 2016. 2. 박형근.
Abstract
11β-Hydroxysteroid dehydrogenase type 1 (11β-HSD1)은 NADPH 의존적 환원 효소로서 glucocorticoid의 비활성형인 cortisone을 활성형인 cortisol로 전환하는데 핵심적인 효소이다. 11β-HSD1은 간, 지방, 근육, 뇌 조직 등에 주로 분포하며 해당 조직에서 glucocorticoid의 활성을 조절하는 역할을 수행한다. 만성적으로 간과 지방 조직 내의 cortisol 농도가 높을 경우 인슐린 의존적 당 흡수 감소, 인슐린 저항성 증가, 간에서의 당신생 증가, 지방분해 증가 등이 유도되어 당뇨, 비만, 고지혈증 등이 야기된다. 이러한 cortisol과 대사질환 사이의 상관관계가 밝혀지면서 11β-HSD1을 억제하는 것이 2형 당뇨 및 대사증후군을 치료할 수 있는 유망한 전략으로서 주목 받게 되었다.
2형 당뇨병 치료제로 유용한 신규의 11β-HSD1 inhibitor를 개발하기 위하여 먼저내부의 library 화합물에 대한 high throughput screening을 수행하여 유효물질 1 (N-cyclohexyl-6-(piperidin-1-yl)picolinamide)을 도출하였다. 화합물 1의 in-vitro potency와 낮은 대사안정성을 개선하기 위해 docking 연구 결과를 토대로 cyclohexane ring과 piperidine ring에 대한 구조적인 변형을 수행하였다. 유효물질 1의 cyclohexane ring 대신 hydroxy-adamantyl ring을 도입하여 11β-HSD1에 대한 억제 활성을 효과적으로 개선하였으며 piperidine ring 대신 phenyl ring의 4번 위치가 치환된 N-phenyl-piperazine moiety를 도입하여 대사안정성을 상당히 증가시킬 수 있었다. 선도물질로 선정된 화합물 25 (6-(4-(4-cyanophenyl)piperazin-1-yl)-N-((E)-5-hydroxyadamantan-2-yl)picolinamide)는 mouse ex-vivo pharmacodynamic (PD) model에서 간과 지방 조직의 11β-HSD1 활성을 유의적으로 억제하였으며 HF/STZ mouse에 경구투여 시 공복혈당 및 혈중 인슐린 수준을 효과적으로 감소시키는 것으로 나타났다.
그러나 선도물질 25는 매우 낮은 bioavailability와 짧은 PD 효능의 지속성 때문에 in-vivo efficacy를 발현하기 위해 많은 경구투여 용량과 1일 2회 투여가 필요하였다. 화합물 25의 in-vitro potency와 함께 pharmacokinetic (PK) profile을 개선하기 위하여 N-phenylpiperazine moiety에 대한 추가적인 최적화 연구를 진행하였다. 선도물질 25의 phenyl ring의 4번 위치에 치환된 cyano group을 methylsulfonyl group으로 대체한 결과 enzyme assay 및 cellular assay에서의 활성이 약 2배 증가하였으며 piperazine ring의 2번 위치에 (R)-methyl group을 도입한 결과 PK/PD profile이 크게 개선되었다. 이렇게 도출된 화합물 57 (N-((E)-5-hydroxyadamantan-2-yl)-6-((R)-2-methyl-4-(4-(methylsulfonyl)phenyl)piperazin-1-yl)picolinamide)은 기존 대비 낮은 용량을 1일 1회 경구 투여한 ob/ob mouse 시험에서 혈당, LDL cholesterol 및 triglyceride 수준을 유의적으로 감소시키는 것으로 나타나 우수한 in-vivo efficacy가 확인되었다.
화합물 57은 선도물질 25에 대비하여 in-vitro potency 및 PK/PD profile이 크게 개선되었으나 비교적 낮은 농도에서 CYP3A4 및 hERG channel을 억제한다는 문제를 가지고 있었다. CYP 및 hERG inhibition 이슈를 회피하기 위하여 picolinamide core에 대한 변형을 통해 heterocyclic amine의 basicity를 감소시키기로 계획하였다. 화합물 57의 pyridine ring을 pyrimidine ring으로 변형한 결과 cellular potency와 ex-vivo PD 효능이 다소 감소하였으나, 감소된 lipophilicity를 보완하기 위해 phenyl ring의 2번 위치에 fluoro group을 추가로 도입한 결과 cellular potency가 2배 이상 증가하면서 PD 효능 역시 크게 개선되었다. 이렇게 도출된 화합물 77 (2-((R)-4-(2-fluoro-4-(methylsulfonyl)phenyl)-2-methylpiperazin-1-yl)-N-((E)-5-hydroxyadamantan-2-yl) pyrimidine-4-carboxamide)은 CYP inhibition과 PXR activation의 문제가 없고 hERG profile 역시 개선되었으며 활성 및 선택성이 우수한 신규 11β-HSD1 inhibitor로 확인되었다. 화합물 77은 mouse, rat, dog에서 모두 탁월한 PK profile을 보여주었고 다양한 용량으로 수행한 mouse ex-vivo PD 시험에서 화합물 57 대비 3배 정도 개선된 우수하고 지속적인 효능을 나타내었다. 마지막으로 ob/ob mouse 시험에서 화합물 77은 혈당, 당화혈색소, lipid profile을 유의적으로 개선하였으며 metformin과의 병용투여에 의한 효능의 증가 역시 보여주었다.
화합물 77은 GLP 독성시험을 진행하기 위한 전임상 후보물질로 선정되었으며 임상 시험을 거쳐 효과적인 혈당 감소 효능뿐 아니라 lipid profile 개선 등의 추가적인 장점을 보유한 2형 당뇨병 신약으로 개발될 것이 기대된다.
Language
Korean
URI
https://hdl.handle.net/10371/120116
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