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Adaptive Neuro-Fuzzy Inference System-Applied QSAR for Antioxidant Activities of Food Phytochemicals : 식품 유래 파이토케미컬의 항산화활성에 대한 적응형 뉴로-퍼지 추론시스템 적용 QSAR

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Authors

진창호

Advisor
황금택
Major
생활과학대학 식품영양학과
Issue Date
2016-08
Publisher
서울대학교 대학원
Keywords
phytochemicalantioxidant activityradical scavenging activityQSARANFIS
Description
학위논문 (박사)-- 서울대학교 대학원 : 식품영양학과, 2016. 8. 황금택.
Abstract
항산화제는 산화적 스트레스로부터 기인하는 대상 분자의 손상을 현저하게 지연시키거나, 감소 혹은 방해하는 항산화 활성을 띠는 화합물을 일컫는다. 식품 유래 파이토케미컬은 자유라디칼을 소거함으로써 인체 항산화 체계의 일부 역할을 담당한다. 식품 유래 파이토케미컬은 생리활성 기능 이외에 식품의 품질 및 보존기간에 영향을 줄 수 있다. 파이토케미컬의 우수한 항산화 활성은 과거 수많은 연구를 통해 증명되었다. 하지만 파이토케미컬의 화학구조와 항산화 활성이 밀접하게 연관되어 있음에도 불구하고 구조와 활성 사이의 관계를 체계적으로 분석한 연구는 많이 찾아볼 수 없었다. 따라서 파이토케미컬의 화학적 구조와 항산화활성 사이의 관계를 근거를 기반으로 하여 체계적으로 이해함과 동시에 파이토케미컬의 항산화 활성의 정확한 예측을 위한 연구가 필요하다. 정량적 구조-활성 관계(quantitative structure-activity relationship
QSAR)는 분자의 화학구조적 변수와 분자의 활성도 사이의 상관관계를 정량적으로 규정한 것 또는 규정한 수학적 함수를 뜻한다. 적절한 화학적 구조 기술자(descriptor)의 선택은 신뢰할 수 있는 QSAR 모델을 구축하기 위해 중요하게 여겨지는 부분이다. 소수성 척도, 구조적 수치 기술자, 양자역학적 기술자, 3차원 구조 기술자 등이 QSAR에서 구조 기술자로 이용될 수 있다. 이중에서, 양자역학적 기술자는 산화-환원 반응 등의 화학반응을 설명할 수 있는 변수이다. 적절한 모델링 기법을 선택하는 것도 QSAR 연구에서 중요하다. 일반적으로 QSAR 모델링 기법으로써 multiple linear regression과 partial least square 방법을 사용한다. 최근에는 좀 변수 사이의 비선형적인 관계를 적합화할 수 있는 더 발전된 방법인 machine learning 방법도 QSAR 연구에 이용하고 있다. 적응형 뉴로-퍼지 추론시스템(adaptive neuro-fuzzy inference system
ANFIS)은 machine learning 방법 중 하나로서 변수 사이의 비선형적 관계를 정확하게 예측할 수 있는 모델링 기법이다.
본 연구의 목적은 식품에 존재하는 주요한 파이토케미컬의 항산화능을 정확히 예측할 수 있는 QSAR 모델을 양자역학적 기술자를 이용하여 구축하는 것이다. 본 연구는 크게 세 부분으로 구성되어 있다. 본 연구의 첫번째와 두번째 부분에서는 각각 안토시아닌(비배당체인 안토시아니딘 포함)과 카로티노이드의 항산화능 예측을 위한 ANFIS 적용 QSAR 모델을 구축하였다. 연구의 세번째 부분에서는 여러 종류의 페놀계 파이토케미컬의 항산화능을 QSAR을 이용하여 분석하고 예측모델을 구축하였다.
첫번째로 수행한 안토시아닌의 ANFIS 적용 QSAR 연구에서는 안토시아닌의 양자화학적 기술자를 계산하기 위하여 용액의 pH에 따라 구조가 달라지는 안토시아닌의 특성을 고려하였다. 안토시아닌의 구조는 pH에 따라 변하기 때문에, 구조-활성 관계 분석을 위해서는 하나의 분자구조가 아니라 pH 변화에 따른 여러 안토시아닌 구조가 모두 고려되어야 한다. 본 연구에서는 안토시아닌의 flavylium cation, quinoidal base, carbinol pseudo-base, chalcone 등의 구조의 양자화학적 기술자를 semi-empirical PM6와 PM7 방법으로 계산하였다. 안토시아닌의 항산화 활성과 구조 사이의 상관분석을 수행한 결과, flavylium cation의 electron affinity와 elenctronegativity, quinoidal base의 ionisation potential이 안토시아닌의 항산화 활성과 유의적인 상관관계가 있었다. 따라서, QSAR 모델을 구축하는 데 있어서 이들 기술자를 독립변수로 이용하였다. 각각의 독립 변수에 대하여 2개의 삼각형 형태의 input fuzzy 함수를 구축하였으며, backpropagation 방법으로 모델을 training하였다. PM6와 PM7 방법으로 계산된 독립변수를 사용하여 구축한 ANFIS-QSAR 예측모델은 Q square 값이 각각 0.819와 0.862으로 높은 예측 정확도를 보였다.
두번째 연구에서는 카로티노이드의 양자화학적 기술자를 PM6와 PM7 방법을 이용하여 계산하였다. 카로티노이드 중성분자뿐만 아니라 카로티노이드 양이온도 화학적 반응계에 존재하기 때문에 카로티노이드 양이온의 양자화학적 기술자도 계산하였다. QSAR 모델 구축에 이용할 독립변수를 선택하기 위하여 상관분석을 수행한 결과, 중성 카로티노이드와 카로티노이드 1가 양이온의 ionisation energy(I, Icat), 그리고 중성 분자와 1가 양이온의 chemical potential 교호작용(μcross)이 항산화 활성과 유의적인 상관관계가 있었다. 따라서 I, Icat, μcross을 QSAR 모델의 독립변수로 이용하였다. 각 독립변수당 2개의 삼각형 형태의 input fuzzy 함수를 구축하여 ANFIS 모델을 만들었으며, backpropagation 방법에 의해 예측모델을 training하였다. PM6와 PM7 방법으로 계산한 양자화학적 변수를 이용하여 구축한 QSAR 모델의 적합도는 각각 0.921과 0.902로 예측능이 높았다.
세번째 연구에서는 O-H 결합 해리 에너지(BDE)를 semi-empirical PM6와 PM7 방법으로 계산하였다. 과거 선행연구에서 각 분자의 최소 BDE 값(BDEmin)과 항산화활성 사이의 음의 상관관계 있음이 보고되었다. 본 연구에서는 BDEmin에 해당하는 OH뿐만 아니라, 분자 내의 다른 OH그룹도 항산화 활성에 영향을 준다고 가정하였다. 또한, 알코올 그룹의 BDE보다 페놀과 enol의 BDE 값이 낮다는 사실을 확인하였다. 이러한 사항들을 고려하여 QSAR 모델에 이용할 새로운 독립변수로서 페놀과 enol의 BDE 역수의 합을 계산하였다(XBDE). 새롭게 제시된 변수 XBDE는 항산화 활성과 유의적인 상관관계가 있었다. XBDE를 이용하여 선형회귀분석 기반의 QSAR 모델과 ANFIS 기반의 QSAR 모델을 각각 구축하였다. 선형회귀분석법을 이용하여 구축한 QSAR 모델의 R은 0.907이었다. ANFIS를 이용한 QSAR 모델의 R은 0.919로 선형회귀법보다 예측능이 높았다. 본 연구를 통해, 탄소골격이 서로 다른 여러 페놀계 파이토케미컬의 항산화 활성을 통합적으로 예측하고 평가할 수 있는 QSAR 모델이 구축되었으며, 항산화 활성과 유의적인 상관관계가 있는 지표로서 XBDE가 제시되었다. 또한, ANFIS의 적용으로 예측능이 높은 QSAR 모델을 구축할 수 있음을 확인하였다.
본 연구에서는 ANFIS를 적용한 QSAR 모델을 이용하여 식품 유래 파이토케미컬의 항산화 활성을 정확히 예측할 수 있음을 확인하였다. 또한, 파이토케미컬 분자 구조의 양자 역학적인 특성과 항산화능 사이의 관계를 분석함으로써, 각 파이토케미컬의 항산화 기작에 대한 고찰을 하였다. 수행한 연구 결과는 항산화 활성을 띠는 식물 유래의 기능성 식품 및 파이토케미컬 유도체 등의 바이오 소재 개발과 응용을 위하여 이용할 수 있을 것이다.
Antioxidant is a chemical substance that significantly delays, reduces or prevents target molecules from oxidative stress-induced damages. One of the characteristics of phytochemicals is antioxidant activity. Dietary phytochemicals can contribute to human antioxidant system for scavenging free radicals. In addition to their physiological properties, phytochemical antioxidants affect stability, safety and quality of foods. Antioxidant activities of phytochemicals were evaluated in numerous studies. Although the structural characteristics of phytochemicals strongly affect the antioxidant activities, most of previous studies did not rationally explain the relationship between chemical structures and antioxidant activities in a physicochemical manner. Therefore, structure-related analyses are needed to better understand and predict the antioxidant activities of phytochemicals. Quantitative structure-activity relationship (QSAR) is a methodology that quantitatively correlates chemical structural descriptors of molecules and their biological activities. Selecting chemical structural descriptors and modelling methods are important for developing reliable QSAR models. Hydrophobic constant, numerical structural variables, quantum chemical descriptors and 3D molecular interaction fields can be used as structural descriptors for QSAR. Among them, quantum chemical descriptors can explain chemical reactions such as redox reactions. Selecting QSAR modelling method is also important for QSAR studies. Common QSAR modelling methods are linear regression and partial least square methods. Recently, as an advanced modelling method, machine learning methods are applied in chemometric studies. Nonlinear relationship between variables can be fitted by optimisation process of machine learning methods. Adaptive neuro-fuzzy inference system (ANFIS), one of machine learning methods, is a QSAR modelling method for fitting nonlinear relationship with high accuracy.
The objective of this study was to develop accurate predictive QSAR models for antioxidant activities of prominent phytochemicals indigenous to foods, using quantum chemical descriptors. This study is composed of three parts. ANFIS-applied prediction models for antioxidant activities of anthocyanins (including anthocyanidins) and carotenoids were developed in the first and second parts of this study. In the third part, QSAR models for the antioxidant activities of various phenolic compounds were developed, and the prediction efficiencies of linear regression and ANFIS-applied QSAR models were compared.
In the first part of the study, since anthocyanins have various chemical structures depending on pH of their solutions, quantum chemical descriptors of flavylium cation, quinoidal base, carbinol pseudo-base and chalcone structures of anthocyanins were calculated. Quantum chemical descriptors were calculated by semi-empirical PM6 and PM7 methods. Correlation analysis between calculated quantum chemical descriptors and antioxidant activities was performed to select descriptors for QSAR. Electron affinity and electronegativity of flavylium cation, and ionisation potential of quinoidal base were significantly correlated with radical scavenging activities of anthocyanins, and these descriptors were selected as independent variables for QSAR models. ANFIS-applied QSAR models were developed by using the selected quantum chemical descriptors. The developed ANFIS models had two triangular-shaped input fuzzy functions for each independent variable, and the models were optimised by backpropagation method. The constructed models using descriptors calculated by both PM6 and PM7 had good prediction efficiencies with Q square of 0.819 and 0.862, respectively.
In the second part of the study, quantum chemical descriptors of neutral and monovalent cationic carotenoids were calculated by semi-empirical PM6 and PM7 methods. Cross-product terms between quantum chemical descriptors of neutral and cationic carotenoids were calculated. The relationship between quantum chemical descriptors of carotenoids and their radical scavenging activities was determined by correlation analysis. Ionisation energies of neutral and monovalent cationic carotenoids and the product of chemical potentials of neutral and monovalent cationic carotenoids were significantly correlated with their radical scavenging activities, and consequently these descriptors were used as independent variables of QSAR models. ANFIS-applied QSAR models were also developed for predicting and comparing radical scavenging activities of carotenoids. ANFIS-applied QSAR models were developed with two triangular-shaped input membership functions made for each of the independent variables and optimised by backpropagation method. High prediction efficiencies were achieved by the ANFIS-applied QSAR. R square values of the developed QSAR models with the variables calculated by PM6 and PM7 methods were 0.921 and 0.902, respectively. The results of this study demonstrated reliabilities of the selected quantum chemical descriptors and significance of QSAR models.
In the third part of the study with phenolic compounds, bond dissociation energy of O-H bond (BDE) was calculated by semi-empirical PM6 and PM7 quantum chemical methods. Previous studies reported negative correlations between the lowest BDE (BDEmin) and antioxidant activities. However, not only the lowest BDE but also BDEs of other hydroxyl groups may affect radical scavenging activities of phenolic compounds. In addition, calculated BDEs of phenol and enol groups were lower than those of alcohol groups. Considering these points, sum of reciprocals of BDE of enol and phenol groups (XBDE) was calculated as a new descriptor for QSAR models. Significant correlations were observed between XBDE and antioxidant activities. XBDE was introduced as a descriptor for developing QSAR models. The QSAR models by both of linear regression and AFNIS achieved high prediction accuracies. Among the developed models, ANFIS-applied models achieved better prediction accuracies than linear regression-applied models. The correlation coefficients of linear regression and ANFIS-applied QSAR models were 0.907 and 0.919, respectively. From these results, the proposed descriptor of XBDE was confirmed to be an appropriate variable for predicting and analysing antioxidant activities of phenolic compounds. Also, the ANFIS could be applied to QSAR models to improve prediction accuracy.
In this study, appropriate chemical structural descriptors of food phytochemicals for QSAR models were calculated by rational processes. And accurate prediction models for antioxidant activities of the phytochemicals were developed by ANFIS-applied QSAR. The developed ANFIS-applied QSAR models could be used for establishing rational strategies for developing plant-derived functional foods and bio-materials with high antioxidant activities.
Language
English
URI
https://hdl.handle.net/10371/120338
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