우리나라 노인환자에서 항정신병약물별 허혈성뇌졸중 발생위험비교를 위한 코호트연구

Abstract

초록

배경 및 목적: 노인환자에서 리스페리돈, 올란자핀 등 비정형약물의 뇌졸중 등 뇌혈관 질환 위험에 관한 안전성문제가 지속적으로 제기되어 왔다. 그러나, 할로페리돌, 클로르프로마진 등 전형약물의 경우, 1970년대 이후로 오랫동안 사용되어 온 약물로 임상시험, 역학연구 등의 연구가 수행되지 않아서 안전성 자료가 부족하였다. 현재까지 전형약물과 비정형약물의 뇌졸중위험에 대한 상반된 연구결과가 발표되었으며, 따라서 군별, 성분별로 직접비교를 위한 잘 설계된 역학연구의 수행이 시급하다. 본 연구의 목적은 우리나라 노인환자에서 전형항정신병약물과 비정형항정신병약물의 허혈성뇌졸중발생간의 관련성을 후향적 코호트연구를 통하여 평가하였다.

연구방법: 본 연구에서는 2005년 1월~2009년 12월 5년간의 전국 건강보험심사평가원 요양급여비용청구자료를 이용하여 후향적 코호트를 구축하였다. 코호트는 항정신병약물을 이전 1년간 처방받지 않고 2006년 1월부터 2009년 12월까지 적어도 한번 이상 새로 처방받은 환자로 구성하였으며, 이전 1년간 뇌혈관질환((ICD-10, I60-I69), 일과성허혈발작(ICD-10, G45) 등으로 진단받은 환자를 제외하였다. 연구대상약물은 전형약물인 할로페리돌, 클로르프로마진, 비정형약물인 리스페리돈, 퀘티아핀, 올란자핀이다. 개시일자 이전 1년간의 의료이용 및 사용약물, 환자특성, 동반질환, 첫 약물사용 월 등의 속성을 고려하여 성향점수를 산출하였다. 성향점수를 이용한 표준화이환비 가중치를 적용하여 전형약물과 비정형약물 및 리스페리돈에 대한 퀘티아핀, 올란자핀, 할로페리돌, 클로르프로마진 각 성분의 비교성을 확보하였다. 각 군을 추적관찰하여 허혈성뇌졸중으로 첫 번째 입원(ICD-10, I63)여부를 확인하였다. 콕스비례위험모형을 이용하여 관찰기간동안의 교란요인을 보정한 상태에서의 비정형약물에 대한 전형약물 및 리스페리돈에 대한 각 약물군의 허혈성뇌졸중 발생 위험도와 95% 신뢰구간을 산출하여 비교 평가하였다.

연구결과: 최종연구대상에는 총 71,584명의 환자가 포함되었고, 비정형항정신병약물을 처방받은 환자는 62.05%, 전형항정신병약물을 처방받은 환자는 37.95%인 것으로 나타났다. 연구대상에서 허혈성뇌졸중 발생률은 비정형항정신병약물에서 1,000 인-년당 3.39명, 전형항정신병약물에서 1,000인년당 6.60명으로 차이가 있는 것으로 나타났다. 비정형항정신병약물에 대한 전형항정신병약물의 허혈성뇌졸중 발생위험도는 2.53 (95% 신뢰구간: 1.95-3.27) 수준으로 나타났으며 통계적으로 유의하였다. 리스페리돈에 대한 퀘티아핀, 올란자핀, 할로페리돌, 클로르프로마진의 허혈성뇌졸중 발생위험을 직접비교한 결과, 퀘티아핀과 올란자핀의 경우, 리스페리돈과 비교할 때 통계적으로 유의한 차이가 없는 반면, 전형약물인 할로페리돌과 클로르프로마진의 경우 허혈성뇌졸중발생위험도가 2.43(1.18-3.14), 3.47(1.97-5.38)인 것으로 나타났다.

결론: 본 연구결과 전형항정신병약물이 비정형항정신병약물에 비해서 허혈성뇌졸중발생 위험을 높이는 것으로 나타났다. 특히 클로르프로마진의 경우 리스페리돈에 비해서 3배 이상 뇌졸중발생 위험을 높이는 것으로 보고되어 노인에서 전형약물의 처방에 각별한 주의가 요구될 것이다. 본 연구에서는 실제로 임상현장에서 사용되는 약물군간의 직접비교를 통한 건강영향을 정량화하였으며, 이를 통하여 우리나라에서 항정신병약물사용에 대한 가이드라인 수립에 필요한 근거자료를 제공하여 임상현장에서 최적의 진료를 통한 환자건강에 도움을 줄 수 있을 것이다.

주요어: 항정신병약물, 전형, 비정형, 허혈성뇌졸중, 후향적 코호트, 성향점수, 표준화이환비, 노인, 약물역학, 대규모 데이터베이스

학 번: 2008-30566

Abstract Risk of ischemic stroke associated with the use of antipsychotic drugs in the elderly patients: a retrospective cohort study in Korea Ju-Young Shin Department of Preventive Medicine The Graduate School Seoul National University

Background: Controversial concern has been raised up about whether the risk of ischemic stroke differs between conventional antipsychotics (CAP) and atypical antipsychotics (AAP). Also, direct head-to-head comparison between each generic drug has not been investigated yet. Objective: This study is performed to compare the risk of hospitalization for ischemic stroke between CAP and AAP among elderly patients. Methods: We conducted retrospective cohort study using the Korea Health Insurance Review & Assessment Service database. A cohort consisted of an elderly patients who newly prescribed antipsychotics between Jan, 1, 2006 and Dec, 31, 2009. Drug exposures were categorized as following: haloperidol (HAL), chlorpromazine (CHL) as CAP and risperidone (RIS), quetiapine (QUE), olanzapine (OLA) as AAP. Patients with prior cerebrovascular diseases (ICD-10, I60-I69), TIA (ICD-10, G45) during prior 365 days were excluded. Study subjects were observed until first hospitalization to the ischemic stroke (ICD-10, I63). Multivariable Cox regression models were used to estimate the hazard ratio (HR) and 95% confidence intervals (95% CI) for ischemic stroke associated with each drug exposure. Standardized mobility ratio (SMR) were used to control for potential confounding. Results: Among total 71,584 patients, 24,668 patients on RIS, 15,860 patients on QUE, 3,888 patients on OLA, 19,564 patients on HAL, 7,604 patients on CHL were identified. Incidence rate was higher for those on CHL (7.99), HAL (6.09) in the CAP compared to the QUE (4.16), OLA (2.79), RIS (3.01) in the AAP per 1,000 person-year. Substantially increased risk was observed among CHL (HR=3.47, 95% CI, 1.97-5.38), followed by HAL (HR=2.43, 95% CI, 1.18-3.14), QUE (HR=1.23, 95% CI, 0.78-2.12) and OLA (HR=1.12, 95% CI, 0.59-2.75). Conclusions: A very strong risk of ischemic stroke was observed in the CAP users. The evidence showed that CAP should not be prescribed in the elderly, prescribing AAP is highly recommended.

Keywords: antipsychotics, conventional, atypical, ischemic stroke, retrospective cohort, propensity, SMR, elderly people, pharmacoepidemiology, large claims database

Student Number: 2008-30566