The effect of AST-120(Kremezin) on the progression of chronic kidney disease and the role of circulating TNF-alpha receptor level as a biomarker

Abstract

서론: AST-120은 indoxyl sulfate 등의 요독을 흡착하여 대변으로 배설하는 경구 약물로, 신기능의 감소와 단백뇨를 완화하는데 효과적이며 콩팥 질환의 병리적 변화를 개선하는 것으로 알려져 있다. 그러나, AST-120이 만성 콩팥병 환자에서 신대체법의 시작 시기를 늦출 수 있는지는 아직 명확히 증명되지 못했다. Tumor necrosis factor alpha와 그의 두 수용체 (TNF 수용체 1과 2)는 콩팥 질환에서 주요한 역할을 하며, 혈액 내 TNF 수용체 농도는 콩팥 질환의 진행을 예측할 수 있는 것으로 알려져 있다. 이번 연구에서는 중등도 이상의 신기능 감소를 보이는 만성 콩팥병 환자에서 장기간 AST-120을 복용하는 것이 콩팥 질환의 진행(혈청 크레아티닌의 2배 이상 증가 또는 크레아티닌 청소율의 50% 이상의 감소, 신대체요법의 시작)에 미치는 영향과 TNF 수용체의 콩팥 질환의 새로운 생체 표지자로서의 역할에 대해 알아보고자 하였다.

방법: 대한민국 내 11개 병원에서 579 명의 만성 콩팥병 3기와 4기의 피험자를 전향적으로 등록하였고, 이들을 성별과 만성 콩팥병의 원인에 따라 층화한 후 혼합 블록 무작위배정법을 이용하여 AST-120 군과 대조군으로 배정한 후 AST-120 군의 피험자는 표준 치료와 더불어 매일 6g의 ASAT-120을 복용하도록 교육하였다. 피험자들은 전체 36개월 동안 3개월마다 추적 관찰하였으며, 생화학 검사 및 indoxyl sulfate, 혈액 내 TNF 수용체 농도 등을 포함한 검사를 진행하였다.

결과: 전체 465 명의 피험자를 분석 대상으로 하였으며, AST-120에 대한 복용 순응도는 평균 90%였다 (중앙값 94%). 등록 당시 평균 혈청 크레아티닌 치와 크레아티닌 청소율은 각각 2.81 mg/dl와 26.79ml/min/1.73m2 였다. 양 군 간에 복합 일차 결과 발생의 차이는 없었고(Log-rank P=0.330), 당뇨병과 신기능 감소가 서로 부가적으로 복합 일차 결과 발생에 영향을 미쳤다. 크레아티닌 청소율 감소의 속도는 AST-120 군에서 더 작았으며, 이는 특히 당뇨병성 신증 환자에서 두드러졌다. 1/혈청 크레아티닌의 기울기 또한 양 군에서 연구 시작 후 유의한 감소를 보였으나, AST-120 군에서 그 감소 정도가 크게 나타났다(P<0.05). 요단백 배설은 대조군에서는 2.04 ± 1.980 g/g Cr에서 1.79 ± 2.023 g/g Cr으로, AST-120 군에서는 1.97 ± 2.053 g/g Cr에서 1.234 ± 1.198 g/g Cr으로 감소하였다 (P<0.05). 피험자 등록 시점과 12개월, 36개월경과 후 혈액 내 TNF 수용체 농도는 양 군간에 차이가 없었다. 혈액 내 TNF 수용체 1 농도의 1분위와 2분위, 3분위에 해당하는 피험자의 16.5%와 38.8%, 68.4%에서 복합 일차 결과가 발행하였고 (P<0.001), 혈액 내 TNF 수용체 2 농도의 1분위와 2분위, 3분위에 해당하는 피험자의 26.3%와 36.1%, 60.9%에서 복합 일차 결과가 발생하였다 (P<0.001). 두 수용체 모두 3분위 피험자에서 가장 많은 누적 복합 일차 결과가 발생하였고, 2분위 피험자가 그 뒤를 따랐으며 (Logtank P<0.001), 이는 나이와 성별, 당뇨병, 크레아티닌 청소율, 요단백배설로 보정한 후에도 유의하였다. 혈액 내 TNF 수용체 농도의 변화 또한 복합 일차 결과의 발생과 유의한 관련을 보였으며, 이는 크레아티닌 청소율의 변화 속도와도 연관이 있었다.

결론: AST-120은 신기능 감소 속도를 늦추는데 효과적이었으며, 혈액 내 TNF 수용체는 여러 신기능 감소 위험 인자를 보정한 후에도 복합 일차 결과의 발생에 영향을 미쳐 콩팥 질환 생체 표지자로서의 가능성을 제시하였다.

Introduction: AST-120 is an oral adsorbent excreting uremic toxins including indoxyl sulfate into feces. And AST-120 was effective in reducing the renal function decline and proteinuria. It also improved the pathologic changes of renal diseases.However, the capability of AST-120 to delay the initiation of renal replacement therapy in chronic kidney disease (CKD) patients has not been proved yet. Tumor necrosis factor alpha and its two receptors (TNF receptor 1 and 2) have a critical role in kidney diseases. And the level of circulating TNF receptors (cTNFRs) predicted the renal progression. I aimed to find the long-term effect of AST-120 on the renal progression (doubling of SCr, creatinine clearance (CCr) decrease more than 50%, or initiation of renal replacement therapy) in patients with moderate to severe CKD. Furthermore, I tried to establish the role of cTNFRs as a new biomarker of renal disease. Methods: 579 patients (CKD stage 3 and 4) from 11 medical centers in Korea were prospectively recruited and were randomized into AST-120 and control arm through the mixed block randomization as well as being stratified according to both the gender and the cause of CKD. A total of 6 gram of AST-120 in 3 divided doses was given to participants in AST-120 arm as well as standard conventional treatment. They were followed up every 3 months up to 36 months and laboratory tests including SCr and urinary protein excretion rate were performed. The serum β2- microglobulin, indoxyl sulfate in serum and urine (HPLC-FLD method) were measured annually. cTNFRs were measured by ELISA method. Results: A total of 465 patients were evaluated. Medication compliance of AST-120 was 89.9 ± 11.82% (median 93.9%). The level of serum and urine indoxyl sulfate differed from visit to visit in AST-120 arm. Mean SCr and estimated CCr level was 2.81 ± 0.666 mg/dl and 26.79 ± 7.263 ml/min/1.73m2, respectively. There was no significant difference in the occurrence of composite primary outcomes between two treatment arms (Log-rank P = 0.330). Diabetic nephropathy and renal function were risk factors for the occurrence of primary outcomes and both additively affected (Log-rank P < 0.001). The velocity of estimated CCr decline was less in AST-120 arm and this was especially profound in patients with diabetic nephropathy. The slope of 1/SCr significantly decreased in both two treatment arms and the value of AST-120 arm was less than that of control arm (P < 0.05). Urinary protein excretion rate was decreased from 2.04 ± 1.980 g/g Cr to 1.79 ± 2.023 g/g Cr in control arm and from 1.97 ± 2.053 g/g Cr to 1.234 ± 1.198 g/g Cr in AST-120 arm (P < 0.05). The levels of cTNFRs 0, 12 months, and 36 months after randomization were not different between two treatment arms. 16.5%, 38.8%, and 68.4% of 1st, 2nd, and 3rd tertile of cTNFR 1 reached the primary outcome (P < 0.001), respectively. And 26.3%, 36.1%, and 60.9% of 1st, 2nd, and 3rd tertile of cTNFR 2 reached the primary outcome (P < 0.001), respectively. The highest (3rd) tertile of cTNFRs showed the highest cumulative rate of composite primary outcome followed by the intermediate (2nd) tertile of cTNFRs (Log-rank P < 0.001). And this was still significant after the adjustment for age, gender, diabetes, CCr, and urinary protein excretion. The change of cTNFRs was also significantly related to the occurrence of composite primary outcomes. And the level of cTNFRs at the time of randomization and the change of cTNFRs were higher in faster progress group than slower progress group. Conclusions: AST-120 slowed the renal function decline although it did not affect on the occurrence of primary outcome. And cTNFRs predicted the renal outcome after adjustment for alleged renal risk factors. cTNFRs can be a good candidate of biomarkers of renal diseases. Longer period of observation of the participants with or without AST-120 is needed.