Regulation of Katp channel trafficking by leptin in pancreatic β-cells

Abstract

렙틴은 혈당과 에너지 항상성 조절에 중요한 조절인자이고, 렙틴의 결핍은 비만과 당뇨를 유발한다. 췌장베타 세포에 있는 ATP 민감성 포타슘 (KATP channel) 이온 통로는 포도당 대사과정과 인슐린 분비를 이어주고 있다. 이번 연구에서 나는 췌장베타세포에서 렙틴이 AMP활성단백질 인산화 효소 (AMPK)를 통해 ATP 민감성 포타슘 이온통로를 세포 막으로 이동시킨다는 것을 발견하였다. 췌장베타세포에 있는 ATP 민감성 포타슘 이온통로는 식후 상태에서는 세포질 내에 존재하였지만 공복상태가 되면 이온통로들이 세포막으로 이동하였다. 공복시 나타나는 ATP 민감성 포타슘 이온통로에 막으로의 이동현상이 렙틴 결핍 마우스에서는 나타나지 않았지만 렙틴을 주입하면 이동현상이 다시 일어나는 것을 관찰하였다. 렙틴에 의한 AMPK활성은 TRPC4를 통한 Ca2+의 유입이 calcium/calmodulin-dependent protein kinase kinase beta (CaMKKbeta) 활성화 시켜 일어나는 현상임을 밝혔다. AMPK활성은 leptin과 포도당의 농도에 의해 조절되며, 최적의 렙틴 농도에 따른 AMPK 활성은 ATP 민감성 포타슘 이온통로를 막으로 이동시키고, 공복시 생리학영역에서 포도당 레벨 감소에 반응하여 췌장세포막 전압을 저분극 시켰다. AMPK인산화와 췌장베타세포의 막전압은 서로 밀접한 관련이 있었고, AMPK 인산화에 의한 ATP 민감성 포타슘 이온통로가 막으로의 이동이 췌장베타세포의 막전압 조절에 중요함을 나타낸다. 추가적으로 나는 렙틴에 의한 AMPK활성이 ATP 민감성 포타슘 이온통로를 막으로 이동시키는 과정에서 myosin II를 이용해 유발된다는 것을 밝혔다. Myosin II와 myosin light chain 인산화를 증가시키는 과정은 AMPK가 PTEN과 myosin light chain 인산가수분해 효소의 인산화를 증가시켜서 일어났다. 위의 결과는 처음으로 어떤 신호경로를 통해 렙틴이 췌장베타세포의 흥분성을 조절하고 혈당 항상성을 유지하게 할 수 있는지를 보여주었다.