축적된 정보를 활용한 개인 맞춤 신호전달/대사 경로 이상 발굴

Abstract

유전자 네트웍의 이상을 탐지하는 것은 질병의 기작을 이해하고 나아가 개인의 유전자 결함에 맞춤 치료를 선정하는 일에 중요하다. 현재 존재하는 유전자 조절/생체 대사 경로 분석 알고리즘은 대부분 정상과 대조군 집단에서의 차이를 판별하는 데에 초점이 맞추어져 있다. 이러한 방법은 한 개인에 초점을 맞추어 분석을 하는 용도로는 적합하지 못하다. 한 개인의 유전자 네트웍의 이상을 분석함에 있어 가장 이상적인 방법은 같은 환자의 정상 조직과 질병 조직의 정보를 비교하는 것이다. 하지만, 임상적인 이유에서 환자의 정상 조직의 정보는 항상 가용한 것은 아니다. 정상 조직을 채취 하는 것은 임상적인 위험이 따르며, 특별하고 명확한 이유가 없는 한 권장되지 않는다. 따라서 질병 시료의 개인 맞춤 분석에 있어서, 같은 사람의 정상 조직 정보는 가용하지 않은 경우가 많다. 본 논문에서는 개인 분석이라는 측면과 해당 환자의 정상 조직 정보가 가용하지 않을 때 유전자 네트웍을 분석하는 것에 초점을 맞추었다. 본 논문의 방법의 철학은 한 사람의 암 환자 유전자 정보를 많은 수의 집적된 정상 조직의 유전자 정보와 비교하여 이상 유무를 판단하는 것에 있다. 본 논문은 Over-Representation Analysis (ORA), Functional Class Score (FCS) 등의 기존에 알려진 그룹 대 그룹에서의 유전자 네트웍 분석법의 개인향 분석법을 제공한다. 이 방법을 사용하여 본 논문에서는 개인의 유전자 네트웍 이상 점수 (individualized pathway aberrance score : iPAS)를 제시 한다. 본 논문의 방법을 두가지 종류의 암종 (폐 선암종, 대장암) 유전자 발현 데이터에 적용하여 유용성을 보였다. 페 정상 조직과 대장 점막 정상 조직의 유전자 발현 데이터를 참조 표준으로 삼고, 각 암 환자 한 사람씩의 유전자 네트웍의 이상을 분석 하였다. 본 논문의 방법은 기존의 연구에서 밝혀진 환자 생존률과 관련된 유전자 네트웍 이상을 정확히 탐지 하였다. 본 논문의 방법은 기존에 방법이라고 할 수 있는, 환자 한명의 정보를 해당 환자가 속한 코호트의 정보를 참조 표준으로 사용하여 해석하는 것 보다, 더 높은 재현성을 보였다. 재현성 측정은 서로 다른 데이터군을 사용하여, 유전자 네트웍 발굴군에서 발굴한 생존 관련 유전자 네트웍이, 발굴에 사용되지 않았던 데이터군에서도 생존에 유의한 영향을 미치는지 측정하였다. 또한 해당 방법은 유전자 네트웍의 특징을 기반으로 환자와 정상을 구분할 수 있다. 특별히 amino acid synthesis and interconversion pathway의 경우 폐 선암을 독립적인 검증을 위한 데이터군에서도 AUC 0.982로 잘 구분할 수 있다. 또한 본 논문에서 제시한 방법은 돌연변이가 유전자 발현 네트웍에 미치는 영향을 정량화 할 수 있는 방법으로 사용될 수 있다. 본 방법을 사용하였을 때 유방암의 유전자 발현 네트웍에 통계적으로 유의한 영향을 미치는 PI3KCA, TP53, RB1 의 세 유전자를 찾을 수 있었고, 이는 알려진 유방암의 지식과 일치한다. 본 논문의 임상적인 의의는 환자 한 사람에서 정상 조직 정보가 없을 때, 한 사람의 암을 유전자 네트웍 측면에서 해석 할 수 있도록 한 것이다. 이러한 방법은 데이터에 기반한 것으로서, 축적되고 있는 정상 조직 데이터를 사용하여, 더욱 정확한 데이터 기반 의사 결정을 하는 데에 기여할 수 있다. 본 논문의 방법은 유전자 발현 뿐 아니라 돌연 변이 분석과도 연계되어, 환자의 암을 유발하는 유전자 네트웍을 발굴하고, 맞춤 치료제를 선정하는 일에 기여할 수 있다.

Identifying altered pathways in an individual is important for understanding disease mechanisms and for the future application of custom therapeutic decisions. Existing pathway analysis techniques are mainly focused on discovering altered pathways between normal and cancer groups and are not suitable for identifying the pathway aberrance that may occur in an individual sample. A simple way to identify individuals pathway aberrance is to compare normal and tumor data from the same individual. However, the matched normal data from the same individual is often unavailable in clinical situation. We therefore suggest a new approach for the personalized identification of altered pathways, making special use of accumulated normal data in cases when a patients matched normal data is unavailable. The philosophy behind our method is to quantify the aberrance of an individual sample's pathway by comparing it to accumulated normal samples. We propose and examine personalized extensions of pathway statistics, Over-Representation Analysis (ORA) and Functional Class Scoring (FCS), to generate individualized pathway aberrance score (iPAS). Collected microarray data of normal tissue of lung and colon mucosa is served as reference to investigate a number of cancer individuals of lung adenocarcinoma and colon cancer, respectively. Our method concurrently captures known facts of cancer survival pathways and identifies the pathway aberrances that represent cancer differentiation status and survival. It also provides more improved validation rate of survival related pathways than when a single cancer sample is interpreted in the context of cancer-only cohort. In addition, our method is useful in classifying unknown samples into cancer or normal groups. Particularly, we identified amino acid synthesis and interconversion pathway is a good indicator of lung adenocarcinoma (AUC 0.982 at independent validation). We also suggest a new approach for discovering rare mutations that have functional impact in the context of pathway by iteratively combining rare mutations until no more mutations with pathway impact can be added. The approach is shown to sensitively capture mutations that change pathway level gene expression at breast cancer data. Clinical importance of the method is providing pathway interpretation of single cancer even though its matched normal data is unavailable.