Preparation of Poly Lactic Acid Stereocomplex Particles by ASES using Supercritical CO2 and Application to Drug Encapsulation Process

Abstract

폴리 젖산 (Poly lactic acid, PLA)은 대표적인 생분해성 고분자로 기존의 석유 화학 기반 플라스틱을 대체할만한 고분자로 각광받고 있다. 그러나 플라스틱으로써 폴리 젖산은 낮은 열적 안정성으로 인해 대량 생산이 어렵다는 단점을 지니고 있다. 이를 극복하기 위하여 폴리 젖산의 두 광학 이성질체 (L-폴리 젖산과 D-폴리 젖산)를 혼합하여 입체 복합체 (PLA stereocomplex)를 만들어 열적 특성을 향상시키는 많은 연구가 진행되어 왔다. 대표적인 제조방법으로 Melt Crystallization, Solution Casting, Precipitation into Organic Anti-solvent등을 들 수 있는데, 이를 통해 필름 형태 또는 섬유상 형태의 폴리 젖산 입체 복합체를 얻을 수 있다. 하지만 공정에 높은 온도와 긴 시간, 또는 과량의 유기 용매가 필요하다는 단점이 있다. 첫 번째로, 본 연구에서는 초임계 이산화탄소를 역용매로 하여 Aerosol Solvent Extraction System (ASES)을 통해 온건한 온도조건 (40℃)에서 짧은 시간 (수십 분)내에 구형 입자 형태의 폴리 젖산 입체 복합체를 성공적으로 제조하였으며, 시차주사열량계 (DSC), 광각 X-선 산란분석기 (WAXS), 전계방출주사전자현미경 (FE-SEM)등을 통해 제조된 입체 복합체의 물성을 분석하였다. 제조된 폴리 젖산 입체 복합체의 물성에 영향을 주는 변수로써 폴리 젖산을 녹이는데 사용된 유기 용매의 종류, 폴리 젖산의 두 광학 이성질체의 혼합 무게 비율, 사용된 L-폴리 젖산의 분자량, 그리고 폴리 젖산 용액의 농도가 이용되었다. 실험 결과, dichloromethane (MC)이 ASES에서 가장 적절한 용매로 선택되었다. 한편, 두 광학 이성질체의 혼합 무게 비율이 1:1일 때 대부분의 폴리 젖산이 입체 복합체 형성에 참여하였음을 확인하였으며, 또 낮은 분자량의 L-폴리 젖산이 이용될수록 입체 복합체의 결정화가 단일 고분자의 결정화보다 우세하게 일어남을 확인하였다. 폴리 젖산 용액의 농도의 경우 특정 결정화 우세에 영향을 주지는 않는 것으로 관찰되었으나 농도가 낮아질수록 입자의 크기가 작아지고 결정성이 작아지는 경향을 보였다. 한편, 폴리 젖산 또는 폴리 젖산 입체 복합체는 인체 내에서 분해되기에 약물 전달 시스템 (DDS)에서도 널리 응용되고 있다. 두 번째로, 본 연구에서는 ASES를 통한 생산물이 구형 입자 형태임에 착안하여 폴리 젖산 입체 복합체가 코팅이 된 구형 약물 입자를 제조해보았다. 항히스타민제 (Antihistamines)로 널리 이용되고 있는 세티리진 (Cetirizine dihydrochloride)이 약물로써 이용되었으며, 제조된 약물 복합체는 에너지 분산형 X선 분광기 (EDS)와 용출률 시험 (Dissolution Rate Test)을 통해 약물 복합체의 코팅 효율을 분석해보았다. EDS를 통해 세티리진의 염소 원소를 FE-SEM 사진에 도표화해본 결과, 약물 복합체 전반에 걸쳐 세티리진이 고르게 분포하고 있음이 파악되었다. 또한, 용출률 시험을 통해 전체 세티리진의 약 72.5%가 폴리 젖산 입체 복합체에 의해 확실하게 코팅이 되었음을 확인되었으며, 나머지 27.5%의 세티리진도 부분적으로 코팅이 되어 용출 속도가 감소되었음을 확인할 수 있었다. 초임계 이산화탄소를 역 용매로 하는 ASES를 이용한 폴리 젖산 입체 복합체의 제조 공정은 시간과 에너지 절약 및 친환경성에서 기존의 제조 공정들에 비해 뛰어난 점을 보이며 특히 연속식 공정이기에 설비의 규모가 크지 않더라도 대량 생산이 가능하다는 점에서 의미가 있다. 또한 ASES을 통하여 폴리 젖산 입체 복합체로 코팅된 세티리진 입자도 성공적으로 제조함으로서 약물 입자 코팅 공정으로써 가능성을 확인하였다. ASES를 이용한 입자의 제조법이 잔류 유기 용매 문제에서 자유롭다는 점과 폴리 젖산 입체 복합체가 인체에 무해하다는 점이 시너지 효과를 낼 수 있다는 점을 고려하면, ASES를 통한 폴리 젖산 입체 복합체로 코팅된 약물 입자 제조 공정이 충분히 경쟁력 있다고 판단된다.

Poly lactic acid (PLA) is a representative biodegradable polymer which is getting spotlight as a substitution of petrochemical plastic. However, low thermal stability of PLA makes mass-production difficult. To overcome this problem, many processes have been studied to enhance thermal stability by stereocomplexation between two enantiomers of PLA (PLLA and PDLA). Those are melt crystallization, solution casting, and precipitation into organic anti-solvent. Flim form or fibrous form of PLA stereocomplex can be obtained by these processes. However, these processes need high temperature, long process time, or excess organic solvent. In this study, a preparation of spherical PLA stereocomplex particles was achieved successfully by Aerosol Solvent Extraction System (ASES) using supercritical CO2 as an anti-solvent at mild temperature condition (40℃) in tens of minutes. The prepared PLA stereocomplex was analyzed by Differential Scanning Calorimetry (DSC), Wide Angle X-ray Scattering (WAXS), and Field-Emission Scanning Electron Microscopy (FE-SEM). Kind of organic solvent dissolving PLAs, blending weight ratio of two enantiomers of PLAs, molecular weight of PLLA, and concentration of PLA solution were selected as variables which can affect properties of prepared PLA stereocomplex. As a result of experiment, dichloromethane was selected as proper organic solvent to dissolve PLAs. And almost PLAs participated in the formation of stereocomplex crystallites when blending weight ratio was 1:1. Besides, the less molecular weight of PLLA was employed, the more formation of stereocomplex crystallites was predominant than that of homo-crystallites. In case of concentration of PLA solution, it didn't affect to predominant formation of stereocomplex crystallites, but low concentration induced small particle size and low crystallinity. On the other hand, PLA and PLA stereocomplex are also widely applied to drug delivery system (DDS) due to biodegradability. Based on the idea that spherical particles can be obtained in the ASES, preparation of spherical drug particles encapsulated by PLA stereocomplex was also carried out to control release rate of drug. Cetirizine (CTZ), which is used as antihistamines, is employed as a drug, and the processed CTZ encapsulated by PLA stereocomplex (CTZ complex) was analyzed by Energy Dispersive X-ray Spectrometer (EDS) and dissolution rate test. Through EDS mapping for chloride atom, which exists only in CTZ, not in PLA, on FE-SEM image, it was clarified that CTZ was well distributed on overall CTZ complex. Furthermore, it was revealed that approximately 72.5% of CTZ content in CTZ complex was encapsultated perfectly from dissolution rate profile of CTZ complex. Additionally, CTZ content is thought to be partially encapsulated by PLA stereocomplex since initial dissolution rate was reduced complared to that of raw CTZ. Therefore, preparation of PLA stereocomplex using ASES with supercritical CO2 as anti-solvent shows remarkable points compared to conventional processes in terms of time, energy saving and environment-friendly. Especially, it is meaningful that ASES is a continuous process so that mass-production is available. Moreover, possibility of ASES as drug encapsulation process is confirmed by preparing CTZ complex successfully. It is thought that preparation of CTZ complex by ASES is a competitive process, considering synergy between residual solvent-free product and non-toxicity of PLA stereocomplex to human body.