Dose Reconstruction from Human Biomonitoring Data Using PBPK Modeling of DEHP and Its Metabolites

Abstract

Di(2-ethylhexyl)phthalate (DEHP)는 PVC 등 플라스틱 제품의 대표적인 가소제로 광범위하게 사용되는 프탈레이트의 한 종류이다. 본 연구에서는 수용체 장기(organs)의 생리학적 구조와 기능을 바탕으로 화학물질의 흡수 (absorption), 분포 (distribution), 대사 (metabolism) 및 배설 (excretion)을 예측하는 Physiologically-based pharmacokinetics (PBPK) 모델을 사용하여 DEHP의 체내 거동을 이해하고자 한다. 본 연구의 목적은 1) DEHP에 대한 인체 PBPK 모델 최적화, 2) PBPK 모델을 이용한 DEHP의 인체 노출량 역추정 및 기존 노출모델과의 상호 비교 평가, 3) Monte Carlo 기법을 사용한 인구 집단의 노출량 분포 예측이다. 기존에 발표된 DEHP의 인체 PBPK 모 모델에 DEHP가 2차 대사산물인 MEHHP, MEOHP 등으로 90% 이상 대사되는 특성을 반영하여 oxidative metabolites 부분을 강화한 PBPK 모델을 재구성하였다. 미국 National Health and Nutrition Examination Survey (2009-2010) 데이터를 본 모델에서 얻은 용량-반응 관계식을 통해 역추정한 결과, 평균 DEHP 노출량은 1.67 μg/kg/day로 예측되었고, 기존 노출모델을 이용하면 1.48 μg/kg/day로 예측되었다. 국민환경보건기초조사 (2009-2011) 데이터를 Monte Carlo 기법을 통해 역추정한 결과, 우리나라 일반 성인은 5-95th percentile 노출 범위가 Exposure Conversion Factor를 사용한 방법으로는 0.3 – 41.4 μg/kg/day, Bayes formula를 이용한 방법으로는 0.5 – 21.6 μg/kg/day 임을 예측할 수 있었다. 이렇게 실측 데이터를 통해 검증되고 최적화된 성인의 DEHP PBPK 모델로 추정된 내적 용량 및 노출량을 이용하면 불확실도가 낮고 좀 더 과학적인 보건학적 근거를 제시할 수 있을 것이다.

Di(2-ethylhexyl)phthalate (DEHP) is an economically important phthalate used as a plasticizer for polyvinyl chloride (PVC)

humans are ubiquitously exposed to DEHP due to the extensive use. We reconstructed Physiologically-based Pharmacokinetics (PBPK) model for a comprehensive description of the kinetics of DEHP and its metabolites in human. We use a published PBPK model of DEHP after major modification to make better prediction of oxidative metabolism of MEHP, more than 90% of metabolic flux for oxidative metabolites. Start by optimizing the adult human DEHP PBPK model, dose-response relationship equations were deduced by forward dosimetry. While the present PBPK model predicted geometric mean of daily intake amount of DEHP 1.67 μg/kg/day, a simple empirical calculation with urinary excretion coefficient did 1.48 μg/kg/day based on the geometric mean of DEHP metabolites at US National Health and Nutrition Examination Survey (2009-2010). As a result of reverse dosimetry using Monte Carlo analysis, we obtained the distribution of estimated DEHP exposure using the biomonitoring data of the Korean National Environmental Health Survey (2009-2011). By a method using exposure conversion factors, the 5th percentile value was shown to be 0.3 μg/kg/day and the 95th percentile value was 41.4 μg/kg/day, and using a simplified Bayes formula, they were 0.5 μg/kg/day and 21.6 μg/kg/day, respectively. The data-validated adult human DEHP PBPK model is expected to provide more precise and scientific foundations for public health.