Synthesis and library construction of privileged tetra-substituted ∆5-2-oxopiperazine as β-turn structure mimetics

Abstract

생체 활성을 띄는 단백질 구조인 베타턴 구조(-turn structure)와 유사성을 지니는 tetra-substituted ∆5-2-oxopiperazine의 효율적인 합성법을 개발하였다. 이 합성법은 천연 및 비천연 아미노산의 입체화학에 영향을 주지 않으면서 4개의 다른 치환기를 동시에 도입함으로써 분자구조적인 다양성을 제공할 수 있는 방법으로 높은 응용가능성을 지닌다. 각 잔기간의 거리 계산 및 천연 베타턴과 신규 저분자화합물 간의 3차원적 구조를 in silico 분석을 통해 확인한 결과, tetra-substituted ∆5-2-oxopiperazine과 베타턴 구조가 서로 유사함을 밝힐 수 있었다. 뿐만 아니라, 고효율 방식(High-throughput manner)으로 라이브러리를 구축하기 위해서, 불소화 표지 기술(Fluorous tag technology)을 액체상 합성방식(solution-phase synthesis)에 도입하였다. 이를 통해, 140개의 tetra-substituted ∆5-2-oxopiperazine기반의 파일럿 라이브러리(pilot library)를 추가 정제과정 없이 평균 90%의 순도로 구축하였다.

In this study, we developed an efficient and practical procedure for the synthesis of tetra-substituted ∆5-2-oxopiperazine that mimics the bioactive β-turn structural motif of proteins. This synthetic route is robust and modular enough to accommodate 4 different substituents to obtain a high level of molecular diversity without any deterioration in stereochemical enrichment of the natural and unnatural amino acids. Through the in silico studies, including a distance calculation of side chains and a conformational overlapping of our model compound with a native β-turn structure, we successfully demonstrated the conformational similarity of tetra-substituted ∆5-2-oxopiperazine to the β-turn motif. For the library construction in a high-throughput manner, the fluorous tag technology was adopted with the use of a solution-phase parallel synthesis platform. A 140-membered pilot library of tetra-substituted ∆5-2-oxopiperazines was achieved with an average purity of 90% without further purification.