Behavioral studies of the effects of a GSK-3β inhibitor, CT99021, in C57BL/6 mice

Abstract

글리코겐생성효소인산화효소3 (GSK-3β)는 알츠하이머와 조울증, 정신분열, 다운증후군의 병리학기전과 연관이 되어 있음은 잘 알려져 있다. 그 결과, GSK-3β 의 억제가 질병들이 갖는 온갖 해로운 영향과 결함을 막을 수 있을 것인지에 대한 연구가 집중조명을 받아왔다. 이 연구에서는 지금까지 알려진 억제제들 중 가장 특이적이고 강력하다고 알려져 있는 GSK-3β 억제제인 CT99021를 C57BL/6 생쥐에 투여해 그 영향을 행동실험학적으로 평가하였다. 우리는 CT99021의 처리로 인한 학습과정 중 특히 모리스 수중미로 실험의 숨겨진 플랫폼 학습과정에서 학습능률을 높이는 것으로 GSK-3β의 억제가 공간기억의 습득을 향상시키는 것을 확인하였다. 하지만, CT99021의 투여가 조건화된 공포기억은 향상시키지 않았으며, 새로운 규칙을 얼마나 빨리 배우는지 알 수 있는 행동 유연성에도 영향을 미치지 않는 것을 확인하였다. 종합해보았을 때, GSK-3β의 활성은 공간기억의 학습을 늦추는 장애물 역할을 할 수 있으며, GSK-3β의 활성이 CT99021로 저해되었을 때, 학습능률이 오르는 것으로 공간기억을 향상시키는 것을 확인하였다. 이 연구결과는 GSK-3β와 같은 작은 분자의 활성이 시냅스가소성에 어떻게 영향을 주고 그것이 학습, 기억과정, 행동에 어떻게 영향을 줄 수 있는지에 대한 통찰을 돕는다.

Glycogen synthase kinase 3 (GSK-3β) has been implicated in the pathogenesis of Alzheimers disease, bipolar disorder, schizophrenia and Downs syndrome. Consequently, inhibition of this molecule has been considered as a treatment against the harmful effects or deficit seen in these diseases. One inhibitor of GSK-3β, CT99021, known to be highly specific and potent has been assessed behaviorally in C57BL/6 mice in this study. We found that inhibition of GSK-3β by CT99021 treatment during training enhances acquisition of spatial memory in particular by increasing the learning rate during the hidden platform session of the Morris water maze task. CT99021 treatment also enhanced precise memory of the location of the platform. However, the treatment of CT99021 did not enhance contextual fear memory, and did not alter behavioral flexibility in the Morris water maze or the delayed match to place task in the T-maze. Taken together, we hypothesis that activation of GSK-3β may act as an impediment during spatial memory acquisition and that when the activity of GSK3β is inhibited by CT99021, learning rate and precise spatial memory can be enhanced. This finding gives an insight into how GSK-3β, which is involved in synaptic plasticity, can affect learning processes and behavior.