(The) study for Notch proteins in the development and functions of invariant NKT cells

Abstract

NKT 세포는 생체에서 독특한 기능을 하는 T 세포의 한 종류로, 선천성 및 적응성 면역 반응을 조절한다. Notch는 다양한 세포의 표면에 발현되는 수용체로 개체 및 세포의 발달과 분화에 중요한 역할을 하는 단백질이다. 면역 세포 중에서 T 세포의 분화와 기능에 Notch신호가 매우 중요하게 작용한다고 알려졌다. 하지만, NKT 세포에서 정확한Notch의 역할은 지금까지 알려지지 않았다. 따라서 본 연구에서는 Notch 신호가 NKT 세포 의 분화 및 기능에 미치는 역할을 연구하였다. 본 연구에서, CD4 양성 세포 특이적으로 Notch1 과 Notch2 가 발현되지 않는 (Notch1/2 손실) 마우스는 정상 마우스에 비해 흉선에서 NKT 세포의 비율이 크게 증가하였으나, NKT 세포의 발달이 정상적으로 일어나지 않고 대부분 초기 미성숙한 단계에 머물러 있었다. 하지만, CD4 양성 세포 특이적으로 Notch1 또는 Notch2 가 단독으로 발현되지 않는 마우스의 흉선에서는 정상적인 NKT 세포 분화가 관찰되었다. 한편, Notch1/2 손실 마우스의 말초 기관인 간, 비장, 림프절에서는 성숙한 NKT 세포 수가 정상 마우스에 비해 훨씬 감소되어 있었고, 특히나 간의 NKT 세포는 싸이토카인 분비 능력이 정상 마우스에 비해 현저히 저해되었으나 세포사멸(apoptosis)은 증가되었다. CD4 양성 세포 특이적으로 RBP-j가 손실된 마우스는 Notch1/2 손실 마우스와 달리 흉선에서 정상적인 NKT 세포의 분화를 보였지만, 간에서는 Nothc1/2 손실 마우스와 동일하게 NKT 세포 성숙 및 기능이 저해되었다. 따라서, 흉선에서 NKT세포의 분화는 RBP-j 비의존적인 (non-canonical pathway) Notch신호가 관여하고, 말초 기관에서는RBP-j 의존적 Notch신호전달을 통해 NKT 세포의 분화 및 기능이 조절될 가능성이 높다. 이러한 결과들은 NKT 세포의 발달과 기능에 Notch1 과 Notch2 가 단독적으로 관여하기 보다는 서로 협력하여 작용할 가능성을 제시한다. 본 연구는 NKT 세포의 분화 및 기능 조절에서 기존에 알려지지 않았던 Notch의 새로운 역할을 제시하였고, NKT 세포가 관여하는 다양한 면역질환의 병인을 이해하여 새로운 치료법을 개발하는데 있어 중요한 정보를 제공한다.

Invariant natural killer T (iNKT) cells are a unique lineage of T cells that regulate both innate and adaptive immunity. Notch is a heterodimeric cell-surface receptor that is known to be involved in a broad range of differentiation processes. Notch signaling has also been implicated as a critical regulator of T cell development and function. However, it is not known whether Notch signaling regulates the development or function of iNKT cells. Here, I report that CD4-Cre Notch1/2 conditional knockout (N1N2-/-) mice showed increased number of iNKT cells in the thymus. But these iNKT cells showed impaired thymic maturation from the NK1.1-CD44+ to the NK1.1+CD44+ stage, resulting in accumulation of NK1.1-CD44+ iNKT cells in the thymus. N1N2-/- mice also showed decreased populations of mature iNKT cells in the liver, spleen and lymph nodes. Upon activation, hepatic iNKT cells from N1N2–/– mice produced lower cytokine levels and increased apoptosis compared to WT iNKT cells. Moreover, Notch 1/2-deficient, but not WT iNKT cells failed to promote antibody-induced arthritis in CD1d–/– mice. Unlike N1N2–/– mice, CD4-Cre RBP-j conditional knockout (RBP-j-/-) mice showed normal thymic development of iNKT cells, but had defects in their maturation, and cytokine production in the liver. Taken together, I suggest that Notch signaling plays a key role in the development and function of iNKT cells. These distinct effects of Notch signaling on iNKT cells are at least partly independent of RBP-j in the thymus.