Meta-analysis of cholangiocarcinoma

Abstract

담관암은 간 내의 주요한 원발암으로 전세계적으로 높은 악성 비율을 보인다. 담관암의 발생은 아직 증가하고 있으나 명확한 원인은 밝혀진바가 없다. 다른 소화기계통암인 췌장관선암종은 담관암과의 여러 비교할만한 성질을 보인다. 예를 들어, 담관암과 췌장관선암종의 생존율과 예후가 간세포암종과 같은 다른 암종에 비해 더 나쁘다. 임상적으로는 담관암의 치료법과 진단법이 췌장관선암종에의 것과 유사하다. 가능성 있는 한가지 해석은 두 암이 암발생과정에서 분자적 원리의 공유이다. 조직병리학적, 임상적 유사성을 토대로 공개적으로 접근 가능한 The Cancer Genome Atlas (TCGA)와 NCBI Gene Expression Omnibus (GEO)에서 담관암 자료들을 얻어 통합적인 유전체 분석을 하였다. 3개의 TCGA, 9개의 GEO 자료들이, 6개의 유전자 발현, 2개의 메틸화 자료 그리고 4개의 마이크로RNA, 모였다. 나는 10개의 과발현, 19개의 저발현을 포함한 총 29개의 차이 나게 발현되는 유전자들을 6개의 연구 사이에서 추릴 수 있었다. 공통되며 차이 나게 발현되는 29개의 유전자 중 9개는 몇 가지 세포 기능에 관한 유전자이다. 2개의 메틸화 연구들 사이에서, 302개의 촉진자와 86개의 증폭자를 포함하는 455개의 차이 나게 메틸화된 지역들이 374개의 유전자에 있다. 마이크로RNA 분석을 통해 나는 공통되며 차이 나게 발현되는 29개의 유전자 중 저발현되고 저메틸화된 UPB1, HBB 유전자에 작용하는 4개의 마이크로RNA를 찾았다. 하지만 4개의 연구 사이에서 공통된 마이크로RNA 특성은 없었다. Hippocampus abundant transcript-like 1(HIATL1)은 공통되며 차이 나게 발현되는 29개의 유전자들 중 담관암 환자들의 생존에 중요한것으로 밝혀졌다. HIATL1 저발현 담관암 집단은 생존이 나쁘다. 다음, 담관암과 췌장관선암종과의 유전자 발현 프로파일링 비교에서 나는 몇 가지 공통 특징을 찾았다. 흥미롭게도, HIATL1은 췌장관선암 환자들의 생존에 또한 영향을 미치며, 두암의 HIATL1 저발현 집단은 안 좋은 초기 생존을 보인다. 추가로 나는 두암의 HIATL1 저발현 집단 사이의 공통된 특징을 찾았고, 공통되며 차이 나게 발현되는 108개의 유전자을 가려냈다. 나트륨 이온 수송 관련 유전자들 중 sodium channel nonvoltage-gated1 (SCNN1D)가 이뇨제인 Amiloride에 의해 조절됨을 알아냈다. 종합하면, 나는 담관암의 메신저RNA, 메틸화, 마이크로RNA 자료들을 통합적으로 분석했다. 메타분석을 통해 담관암의 공통된 특징으로 생각되는 공통되며 구별되게 발현되는 29개의 유전자이 밝혀졌다. 특히, 공통 되며 차이 나게 발현되는 29개의 유전자 중 하나인 HIATL1은 담관암과 췌장관선암 환자들의 생존과 연관성을 보였으며, 이에 나는 두 암의 HIATL1 저발현 집단에 약물을 제안했다. 이 연구에서 독특한 담관암의 분자적 특성들은 환자 예후 예측과 향후 분자적 원리 연구에 쓰일 수 있다.

Cholangiocarcinoma (CC) is the major primary cancer in liver, with a high malignancy rate worldwide. The incidence of CC is still increasing without explicit causes. Other gastrointestinal cancer, pancreatic ductal adenocarcinoma (PDAC) has many comparable characteristics to CC. For examples, the survival rate and prognosis of CC and PDAC are similarly poorer than other carcinomas such as a hepatocellular carcinoma. Clinically, therapeutic and diagnostic approaches for CC resemble in those applied to PDAC. One of the possible explanations of sharing features between CC and PDAC is a common molecular mechanism(s) during their carcinogenesis. Given the histopathological and clinical similarities in two cancers, I performed an integrative genomic analysis of CC datasets collected from publicly accessible The Cancer Genome Atlas (TCGA) and NCBI Gene Expression Omnibus (GEO). 3 TCGA– and 9 GEO–datasets, 6 gene expression–, 2 methylation– and 4 miRNA–datasets, were gathered. I sorted out 29 differentially expressed genes (DEGs) consisting of 10 overexpressed and 19 underexpressed genes in 6 studies. 9 genes of 29 common DEGs were related to several cellular functions. In 2 methylation studies, 455 differentially methylated regions, 302 DMRs on promoters and 86 on enhancers, on 374 genes. After miRNA analysis, I found 4 miRNAs that regulate UPB1, HBB genes, underexpressed and hypomethylated, from 29 common DEGs. However, there were no common miRNA traits in 4 studies. HIATL1, hippocampus abundant transcript-like 1, was identified significant factor to CC patients survival in 29 common DEGs. HIATL1 low-expressed CC group revealed to poor survival. Next, comparison gene expression profiling between CC and PDAC, I found several similar characteristics. Interestingly, HIATL1 also affected on PDAC patients survival and HIATL1 low-expressed group of two cancer showed poor early survival. Additionally, I identified common traits of HIATL1 low-expressed group of two cancers so that 108 DEGs were sorted out. Among them, sodium channel nonvoltage-gated1 (SCNN1D), a function of the gene-encoding protein was found to be regulated by diuretic Amiloride, was selected within sodium ion transporting related genes. Taken together, I integratively analyzed mRNA, methylation, miRNA CC datasets. From meta-analysis, 29 common DEGs were identified which suggesting that common traits of CC. Especially, HIATL1, one of 29 common DEGs, showed correlation with survival in CC and PDAC patients, then I proposed the drug to two cancer HIATL1 low-expressed groups. In this study, unique molecular traits of CC could be used for predicting patient prognosis and further molecular mechanism study.