나린진의 흰쥐 위장관 운동 촉진작용: 소장 그렐린 수용체의 관여

Abstract

탱자나무의 미성숙 과실인 지실 (只實)의 학명은 Poncirus trifoliata (L) Raf. (Rutaceae), Poncirus fructus (PF), 영어로는 Trifoliate orange이며, 예전부터 동아시아 지역에서 소화불량을 비롯한 소화기계 질환을 치료할 목적으로 널리 사용되어 왔다. 그래서 지실이 장관운동촉진 작용 (prokinetic effect, 위장관 내용물을 장 아래 쪽으로 보내는 속도를 증가시켜 위장관을 빨리 비워주는 효과와 위장관 운동 장애를 치료하는 효과를 총칭)을 나타내는 성분을 함유하고 있는 것이 아닐까 추정되었다. 시판되고 있는 장관운동촉진제들의 대표적인 기전은 5-HT4 수용체 agonism, D2 수용체 길항작용 등이다. 최근 모틸린 (motilin) 및 그렐린 (ghrelin) 수용체의 agonism 도 장관운동 촉진 기전으로 주목받고 있다. 본 연구실의 선행연구에서 지실의 구성성분 중 나린진 (naringin)이라는 플라보노이드 배당체가 in vitro에서 그렐린 수용체 agonism을 통해 장관운동을 촉진하는 가능성이 지적된 바 있다. 따라서 본 연구에서는 (1) 나린진의 체내동태 연구 (pharmacokinetic study)를 통해 나린진의 생체이용률 (bioavailability, 이하 BA)을 측정함으로써 이 물질이 전신 흡수됨에 의해 약효를 나타내는 물질인가를 조사한 다음, (2) 나린진이 in vitro의 결과에서 예상된대로 in vivo에서도 랫트의 소장통과속도 (Intestinal Transit Rate, ITR) 를 촉진시키는가를 확인한 다음, (3) 촉진이 확인될 경우, 그 기전은 무엇인지, 특히 그렐린 수용체 agonism과의 관련 여부를 밝히고자 하였다. (4) 마지막으로, 도출된 BA를 이용하여 이론적으로 전신순환되는 양을 동일하게 맞춰서 경구투여와 정맥주사하였을 때의 ITR값 비교를 통해서 국소적인 작용과 전신순환을 통한 작용 중 어느 작용의 영향이 더 큰 지를 확인해보고자 하였다. 그 결과 나린진을 흰쥐에 경구투여 하였을 때의 BA (실험계

경구투여 25 mg/kg/ml, 정맥주사 5 mg/kg/ml 투여)는 11%로 나린진은 경구투여시 전신흡수율이 낮은 물질임을 알았다. 다음 인공적으로 흰쥐에 장폐색을 발생시키고 나서 30분 후 나린진 (50 mg/kg)을 투여한 다음, 30분 후에 지표물질을 투여한 후, 최종적으로 다시 30분 후에 ITR값을 측정함으로써 나린진의 장관운동 촉진 여부를 조사하였다. 대조군으로는 생리식염수 (2 ml/kg)를, 양성대조로는 돔페리돈 (domperidone, 20 mg/kg)을, 음성대조로는 구아니딘 (guanidine HCl, 50 mg/kg)을 각각 투여하였다. ITR은 0.5% (w/v) Evans blue의 유문부 (pylorus)에서 회맹부 (ileocecal valve)까지의 이동길이를 소장 전체의 길이로 나누어 구하였다. 그 결과 돔페리돈과 나린진은 대조군과 음성대조군에 비해 유의적인 ITR 값의 증가를 보였다. 이로부터 나린진은 in vitro 에서 예상된 것처럼 in vivo에서도 장관운동을 촉진함을 확인할 수 있었다. 또한, 나린진의 ITR 촉진 효과는 그렐린 수용체 길항제인 cortistatin-8 (CST-8)로 전처리시 소멸됨을 확인할 수 있었다. 한편 CST-8은 돔페리돈에 의한 ITR 촉진에 대해서는 영향을 미치지 않았다. 이로부터 나린진은 돔페리돈 (D2 수용체 길항작용에 의해 위장관 운동 촉진)과 달리 그렐린 수용체 agonism을 통해 위장관 운동을 촉진하는 것으로 추정되었다. 마지막으로 이론적인 전신순환되는 양을 같게 맞춰서 정맥주사한 군의 경우에서 ITR값이 경구투여보다 작게 증가함을 확인함으로써, 전신순환을 통해 위장관에 도달하여 작용하는 것 보다 국소적으로 위장관 내에서 잔류하며 작용하는 것이 더 영향이 큼을 확인할 수 있었다. 결론적으로 나린진은 소장 국소의 그렐린 수용체에 작용하여 in vivo 에서 위장관 운동을 촉진하는 것으로 추정된다.