성인 신이식 환자에서 유전형을 고려한 이식 후 초기 Tacrolimus의 집단약동학 연구

Abstract

Tacrolimus는 이식 후 거부반응 억제를 위하여 사용되는 면역억제제이다. 혈중 농도가 환자의 장기 생존율과 임상적 지표 등에 연관 있어 혈중 농도를 맞추는 것의 중요성이 익히 알려져 있으나 치료역이 좁고 개인 간 변이가 커서 이를 정확하게 예측하는 것에 어려움이 있다. Tacrolimus의 약동학에 영향 인자로 알려져 있는 것들로는 나이, 성별, 체중, hematocrit, 이식 후 기간 등의 임상 지표와 CYP3A5, ABCB1 등의 유전형이 있다. 본 연구는 성인 환자에서 신장 이식 후 초기 2주의 혈중 농도에 대해 유전형을 고려한 집단약동학 연구를 시행하여 이식 후 초기 기간의 약동학에 영향을 주는 인자를 감별하고 약물 농도 예측을 위한 모델을 개발하여, 이에 기반한 용량 제안을 하고자 하였다. 이식 후 15일까지 시행한 최저 농도치를 수집하고 이와 함께 이식 후 10-15일 사이 tacrolimus의 혈중 농도 조밀 채혈을 약물 투약 후 0.5, 1, 2, 4, 6, 12 시간 째에 시행하여 함께 분석하였다. 동일 기간에 대하여 임상적/실험실적 검사를 함께 수집하였고, 모든 연구 대상 환자에서 CYP3A5와 ABCB1 유전형을 분석하여 모델 확립에 사용하였다. 모델 개발에는 NONMEM version 6을 이용하였고, 모델 검증에는 visual prediction check와 bootstrap 2000회를 시행하였다. 연구에는 전체 122명의 환자가 포함되었고, 이 중 61명에서 조밀 채혈을 시행하였다. 데이터 분석 결과 first-order absorption and elimination을 이용한 one-compartment model로, lag time을 적용 경우에 가장 잘 설명 되었다. 모델의 집단 클리어런스(CL/F)는 20.6 L/h로 추산 되었고, 분포 용적(Vd/F)은 286 L, 흡수 상수(Ka)는 4.41 h-1로 계산 되었으며 lag time은 0.25 hr 로 고정하였다. 이식 후 기간이 증가함에 따라 tacrolimus 클리어런스는 증가하였고 CYP3A5 유전형 *3/*3을 보유한 환자는 *1을 보유한 환자군보다 tacrolimus 클리어런스가 36.7% 감소하였다. (p < 0.001) 또한 분포 용적은 체중에 비례하여 증가하는 것으로 나타났다. 본 연구는 신장 이식을 받은 한국인 환자에서 이식 후 초기에서 조밀 채혈과 최저 농도치 결과를 함께 이용하여 tacrolimus의 개인간 약동학 차이에 영향을 미치는 요인을 감별하였다. 본 연구에서 개발된 모델을 통해 보다 적합하게 tacrolimus의 용량을 예측할 수 있을 것이며, 이는 개인맞춤 약물요법의 기반이 될 것이다.