고지방식이에 의한 랫트의 간지방축적에 베타인의 억제효과

Abstract

비알코올성 지방간질환은 단순 지방축적부터 지방간염, 간경변 및 간암에 이르는 넓은 범위를 포함하는 만성 간질환이다. Betaine 은 메틸기 공여체로서 선행연구에서 황함유 아미노산 대사 변화를 통하여 간독성에 보호효과를 나타낸다고 보고되었다. 그러나 비알코올성 지방간질환에서의 betaine 의 효과 및 기전에 대해서는 알려진 것이 없다. 본 연구에서는 비알코올성 지방간질환의 초기단계인 지방축적에 대한 betaine 의 항지간 효과와 그 기전에 대해 연구하였다. 7주령의 수컷 랫트를 식이에 따라 6마리씩 4군으로 나누고 (정상식이군(NC)

정상식이와 betaine 병용군(NB)

고지방식이군(HF)

고지방식이와 betaine 병용군(HB)) 3주간 공급하였다. 식이는 모두 liquid diet 이며 betaine 은 1 %(w/v) 로 식이에 혼합하여 공급했다. 고지방 식이는 간의 중성지방과 콜레스테롤을 상승시켰고 에너지 대사를 조절하는 AMP-activated protein kinase (AMPK) 의 불활성화와 지방산 합성에 필요한 acetyl-coA carboxylase (ACC) 활성화를 유도했다. 또한 지방산 합성에 관여하는 liver-X-receptor α (LXRα) 와 sterol regulatory element binding protein-1c (SREBP-1c) 의 활성형 발현을 증가시켰다. 고지방식이와 betaine 의 병용공급은 위의 현상을 완화시켰다. 조직 염색법을 통해 지방 축적의 감소를 확인하였고 간의 중성지방 및 콜레스테롤이 감소하였으나 혈액에서는 오히려 증가하여 상반된 결과를 보였다. Betaine 병용투여는 AMPK 의 활성화 및 ACC 불활성화를 NC 군 수준으로 회복시켰다. 또 LXRα 와 SREBP-1c 활성형 역시 NC 군 수준으로 감소하였다. 이상의 효과가 황함유 아미노산 대사와 어떤 관계가 있는지 확인하고자 간에서의 betaine-homocysteine methyltransferase (BHMT) 와 homocysteine, S-adenosylmethionine (SAM) 를 측정하였다. 고지방식이는 BHMT 발현을 감소시켰고 homocysteine 농도의 증가, SAM 농도의 감소를 보였으며 betaine 병용공급은 BHMT 발현을 유의적으로 상승시키고, homocysteine 농도를 감소시켰으며, SAM 농도를 증가시켰다. 한편 betaine 이 간으로부터 혈액으로의 지방 배출에 주는 변화를 조사하기 위해 간의 apolipoprotein B (ApoB) 발현과 혈중 phosphatidylcholine (PC) 농도를 측정하였다. HF 군은 ApoB 발현의 유의적 차이가 없었고 혈중 PC 농도는 감소했으며 NB, HB 군에서 ApoB 증가와 혈중 PC 농도 증가를 확인했다. 연구결과를 종합하면, 이 실험결과는 고지방식이로 유도된 지방간 초기단계에서 betaine 의 병용공급은 lipogenesis 관련 인자들의 변화와 BHMT 발현에 의한 homocysteine의 감소를 통해 지방생성을 감소시키고, ApoB와 PC 를 증가시켜 간의 지방 배출을 증가시키는 기전을 통해 항지간 효과를 보이며 이와 같은 작용은 betaine 에 의한 간내 황함유 아미노산 대사 변화와 관련 있음을 강력하게 시사한다.