Ginsenoside Rg3에 의한 혈관 평활근 세포골격 붕괴에 따른 수축 기능 손상 및 Apoptosis 기전에 관한 연구

Abstract

인삼은 널리 알려진 약용식물로, 다양한 식품 및 치료제로 활용되며 이와 관련 된 연구가 매우 활발히 진행 중이다. 현재까지 연구된 인삼의 생화학적, 생리적, 약리적 효능은 다양하다. 인삼의 주된 약리작용을 담당하는 ginsenoside 중에서도 Rg3는 차세대 항암제로서 각광받고 있다. 다양한 암세포에서 탁월한 항암효과가 보고되었지만 명확한 항암기전에 대한 연구는 상대적으로 미흡하다. 한편, Ginsenoside Rg3는 혈관에서 강한 수축 저해 효과를 보이는데, 이러한 혈관 평활근의 비가역적인 수축 기능 손상은 apoptosis를 초래하는 독성현상임이 보고되었다. 따라서 본 연구에서는 Rg3의 항암기전을 밝히고, 정상 혈관 평활근 세포에서 항암효과를 지닌 Rg3의 독성 기전을 제시하고자 하였다.

연구에 앞서 세포골격인 actin의 역할에 주목하였다. actin은 암세포 증식에 있어서 핵심 역할을 담당하기 때문에 최근 항암치료 분야에서 새로운 표적으로서 연구되고 있다. 뿐만 아니라 혈관 평활근에서도 actin은 수축 기능에 있어서 중추적인 역할을 담당한다. 초대 배양한 혈관 평활근 세포를 도입하여 실험한 결과에 따르면, Rg3는 caspase-3의 활성 증가 및 apoptosis를 유발한다. 또한 agonist에 의한 myosin light chain (MLC)의 인산화를 유의적으로 억제시킴을 보였다. 특히 이 두 가지 현상들을 시간상으로 관찰하면서 수축 기능 손상이 apoptosis보다 선행됨을 확인하였다.

정확한 기전을 밝히고자 Rg3에 의해 RhoA 활성 저해를 매개로한 actin의 붕괴를 관찰하였다. 이는 pro-apoptotic Bmf를 actin으로부터 유리시켜 미토콘드리아로 이동시켰으며, 이에 따라 미토콘드리아의 membrane potential이 감소하였다. Rg3에 의한 이러한 일련의 과정들은 actin stabilizing 물질과 함께 처리 시 회복됨을 보임으로써, actin의 붕괴가 궁극적으로 apoptosis, 즉 혈관 독성을 유발함을 밝혔다. 한편 암세포에서도 Rg3에 의한 actin의 붕괴 및 apoptosis를 관찰하였고 actin을 보존시켰을 때 회복됨을 보임으로써, Rg3의 항암기전 또한 actin을 매개로 함을 밝혀냈다.

본 연구를 통해, 정상 혈관 평활근에서 Rg3에 의한 세포골격 붕괴에 따른 기능적 손상은 궁극적으로 apoptotsis를 일으킬 수 있음을 제시하였다. 또한 Rg3의 항암효과가 이와 동일한 기전을 공유함을 밝힘으로써 정상세포에서 나타날 수 있는 세포골격을 표적으로 하는 항암물질들의 독성 가능성을 제시하였다.