Aminoacyl tRNA synthetase complex interacting multifunctional protein 1 induces proliferation of CD34+ hair follicle stem cell

Abstract

Aminoacyl-tRNA synthetase interacting multifunctional protein 1 (AIMP1)은 multi-tRNA synthetase complex (MSC)를 구성하는 요소 중 하나이다. AIMP1 이 MSC 에서 분리되면, AIMP1 은 세포밖으로 분비되고 면역활성화, 신혈관 생성, 섬유아세포 증식과 같은 다양한 역할을 수행한다. 또한 AIMP1 이 모유두세포에서 분비된다는 기존의 연구를 바탕으로 모발성장단계에서 중요한 Shh 신호에 의해 AIMP1 이 모유두세포에서 분비된다는 것을 밝혔다. 흥미롭게도 이렇게 분비된 AIMP1 은 N-말단 부분만을 가지고 있었다. 추가적으로, AIMP1 의 N-말단 부분은 wnt 의 경쟁적 저해제인 sFRP1 과 결합하여 wnt 신호 경로를 촉진한다는 메커니즘을 증명했다. 이러한 AIMP1 N-말단 부분의 작용기전은 특히 모낭 줄기세포에 작용하며 세포 증식을 유도한다는 것이 쥐에서 분리한 CD34+ 세포를 통해 증명되었다. 추가적으로 AIMP1 의 발현양이 나이가 들수록 줄어든다는 것을 동물 모델을 통해 확인을 했고 이를 통해 AIMP1 의 N-말단 부분이 탈모 치료용 펩타이드로 개발이 가능할 것이라고 생각을 했다. 이후에, 탈모 치료용 펩타이드 개발을 위하여 N-말단 AIMP1 의 소형화를 시험해보았다. 인공적으로 털을 제거한 쥐의 등부분에 소형화한 N-말단 AIMP1 펩타이드를 도포했을 때, 대조군에 비해 털의 성장 속도가 굉장히 빨라졌음을 확인하였고 추가적으로 카보머를 이용한 제제연구를 통해 그 효과를 증가시켰다. 정리하자면 본 논문에서 우리는 AIMP1 의 N-말단 조각의 새로운 활성과 메커니즘을 밝히고 탈모 치료제로써의 가능성을 확인하였다.

Aminoacyl-tRNA synthetase interacting multifunctional protein 1 (AIMP1) is a factor associated with a multi-tRNA synthetase complex (MSC). Once it is dissociated from the MSC complex, AIMP1 is secreted by various ques and has diverse functions such as immune activation, angiogenesis, and fibroblast and stem cell proliferation. Recent reports published that AIMP1 is secreted from the dermal papilla (DP) cell and induces proliferation of fibroblast and stem cell. Here, we figured out that AIMP1 is secreted from dermal papilla cell in sonic hedgehog (Shh) signal-dependent manner and demonstrated that secreted AIMP1 increases proliferation of hair follicle stem cells (HFSC) and affects hair growth. Interestingly, only the partial part of AIMP1 was detected in media and it was proven to be an N-terminal fragment as demonstrated by several antibodies with different epitope binding site. We found that sFRP1, widely known as wnt antagonist, was identified as an AIMP1 binding protein through GST pull-down assay. We also validated that AIMP1 specifically inhibits the role of sFRP1 and promotes wnt signal pathway in CD34+ hair follicle stem cells. N-terminal fragment of AIMP1 increased the gene expression level of wnt-downstream as well as proliferation of isolated CD34+ hair follicle stem cells. In addition, we generated the shorten peptide version corresponding N-terminal fragment of AIMP1 to be developed as a therapeutic peptide against hair loss-related diseases. Applying peptide topically on depilated mouse showed significant increase of hair growth and improved its efficacy by formulating with carbomer. Taken together, we identified a novel secreted mechanism of AIMP1 and activity of its N-terminal fragment on hair follicle stem cells and these results shed light on new therapeutic approach in alopecia.