Population pharmacokinetic analysis of cefdinir following a single oral dose in healthy adults

Abstract

서론: Cefdinir는 경구 cephalosporin계 3세대 항생제로 그람 양성균과 그람 음성균에 작용하며 넓은 범위에서 치료제로 이용된다. Cefdinir는 넓은 범위의 각종 염증이나 세균성 질환에 작용하는 만큼 오랜 기간 동안 사용되어 왔지만 이용 기간에 비해 약동학에 대한 연구 결과는 많지 않다. 본 연구는 건강한 성인에서 cefdinir의 집단 약동학 모델을 구축하고 이를 통해 적절한 약물 요법에 대한 부가적인 정보를 제공하기 위하여 수행되었다.

방법: 기존에 수행된 cefdinir의 제네릭 의약품(또는 복제약)의 생물학적 동등성 연구에서 대조약(Omnicef®)의 결과 데이터만을 이용하여 집단 약동학 모델을 개발하였다. 26명의 건강한 남성(나이:19 – 28세, 체중:54.0 – 103.0 kg)에게 cefdinir 100 mg을 단회 경구 투여한 후 12시간까지 수집한 총 333개의 시간에 따른 혈장 농도 데이터를 이용하였다. 이용된 cefdinir의 혈장 농도는 HPLC/MS-MS를 이용하여 분석하였으며, NONMEM (ver 7.3)의 비구획모형을 이용하여 집단 약동학 모델을 개발하였다. First-Order Conditional Estimation with Interaction 평가 방법을 이용하였으며, visual predictive checks (VPC)를 통해 모델의 적절성을 확인하였다. 아울러, 인구통계 자료와 임상 변수들을 약동학 parameter의 잠재적인 공변량으로 평가하였다.

결과: Transit compartment와 1차 흡수 모델이 포함된 1구획 모델이cefdinir의 흡수 단계에서의 변동성을 가장 잘 설명하였고, 본 연구에서는 이 모델이 가장 적합한 모델로 선택되었다. 최종 모델로부터 측정된 약동한 parameter들의 집단 대표 평균 값은 다음과 같다: 겉보기 청소율(CL/F)은 35.4 L/h, 겉보기 용적(V/F)은 41.6 L, 투약 구획으로부터의 흡수 속도 상수(Ka1)는 0.364 /h, 최종 transit compartment로부터 중심 구획으로의 흡수 속도 상수(Ka2)는 0.488 /h, 평균 통과 시간 (MTT)는 2.10 h, transit compartment의 개수 (n)는 3.82, 그리고 transit compartment 모델에서의 투약 흡수 fraction (f)은 0.874로 나타났다. Bootstrapping과 VPC를 통하여 제안된 최종 모델이 좋은 예측력을 가지고, 데이터를 설명하기에 적절하다고 평가되었다.

결론: 본 연구에서 최종 선택된 transit compartment와 1차 흡수 모델이 포함된 1구획 약동학 모델은 건강한 성인에서 관찰된 cefdinir의 약동학을 적절하게 잘 설명하였다. 이 모델은 cefdinir의 약동학 특성 이해를 증진시킬 수 있으며, 이 모델을 통해 예측된 parameter들은 환자에서 적정 약물 요법을 결정하는데 응용될 수 있을 것이다.

Introduction: Cefdinir is a broad-spectrum oral cephalosporin antimicrobial agent that targets numerous gram-positive and -negative bacteria.(1) Few data are available regarding the pharmacokinetics (PKs) of cefdinir. The aim of this study was to develop a population PK model for cefdinir in healthy adults to aid optimal pharmacotherapy.

Methods: In total, 333 plasma concentration-time data for cefdinir, obtained from 26 healthy males (aged 19-28 years, body weight 54.0–103.0 kg), were used

plasma samples were collected up to 12 h following a single oral dose of cefdinir 100 mg. Plasma concentrations of cefdinir were analyzed using HPLC/MS/MS. The plasma concentration-time data were pooled and a population PK model was developed using the nonlinear mixed-effects method in NONMEM (ver. 7.3). The First-Order Conditional Estimation with Interaction estimation method was implemented, followed by model verification using visual predictive checks (VPCs). Demographic and clinical variables were evaluated as potential covariates for PK parameters.

Results: A one-compartment model with a combined transit compartment and first-order absorption, which described the absorption process well, was selected as the most appropriate model. The population mean estimate for the PK parameters were as follows: apparent clearance (CL/F) was 35.4 L/h, apparent of volume (V/F) was 41.6 L, absorption rate constant from the depot (ka1) was 0.364 /h, absorption rate constant from the final transit compartment to the central compartment (ka2) was 0.488 /h, mean transit time (MTT) was 2.10 h, number of transit compartments (n) was 3.82, and the fraction of the dose absorbed by the transit compartment model (f) was 0.874. Model evaluation by bootstrapping and VPCs suggested that the proposed model was adequate and robust with good precision.

Conclusions: The final population PK model for cefdinir adequately described the observed plasma concentration of cefdinir in healthy adults. This model is expected to promote the understanding of cefdinir PK characteristics. Furthermore, the present model-fitted parameter estimates may be applied to determine the optimal dosage regimen of cefdinir in patients.