암환자에서 생존 및 종양 진행 예측 지표로서 혈중 비타민 B12의 유용성

Abstract

비타민 B12는 체내에서 메틸화반응의 조효소로 작용하여 DNA 합성과정에 필요한 필수 비타민이다. 현재까지 비타민 B12와 관련하여서는 결핍증을 위주로 연구되어 왔다. 임상 현장에서 주로 비타민 B12 결핍증을 감별하기 위해 혈액검사를 시행하지만, 검사를 시행한 환자 중 혈중 비타민 B12의 수준이 저하되어 있는 환자보다는 혈중 비타민 B12 수준이 상승한 환자가 높은 비율로 관찰된다. 최근의 연구에서 혈중 비타민 B12 수준이 상승한 환자에서 종양 진단의 위험도가 높은 것으로 나타나 혈중 비타민 B12의 상승은 비특이적 종양 진단의 표지자 및 종양 관련 인자로서 가능성을 보여주고 있다. 그러나 현재까지 혈중 비타민 B12의 상승과 암 환자의 예후에 관련한 연구는 부족한 실정이다. 따라서 본 연구에서는 혈중 비타민 B12 수준에 따른 암 환자의 생존 및 종양 진행 예측의 가능성을 살펴보아 비타민 B12가 종양과 관련된 예후 예측 지표인지 조사하고자 하였다. 연구 1에서는 전이암 환자(위암을 제외한 고형암)를 대상으로 혈중 비타민 B12 수준(상승군 >911 pg/mL, 정상군 211-911 pg/mL)에 따른 생존 분석을 시행하였다. Kaplan-Meier 분석과 Cox 비례 위험 모형 분석을 시행하였다. 간의 병변(간암 및 간전이), 항암치료, 혈관영양보조의 적용, 감염 여부, 원발암에 따른 층화분석을 시행하였다. 총 523명의 환자가 분석에 포함되었다. 비타민 B12 상승군의 중앙 생존 기간은 1.8개월로 정상군의 중앙 생존 기간이 5.1개월에 비교하여 유의미하게 짧았다(log rank p<0.001). 혈중 비타민 B12의 상승(>911 pg/mL)은 전이암 환자의 독립적인 생존 예후 예측 지표로 나타났다(multivariable-adjusted hazard ratio [HR]: 1.7

95% confidence interval [CI]: 1.4-2.0, p<0.001). 층화분석에서 혈관영양보조를 적용하지 않은 군에서는 비타민 B12 상승에 따른 의미 있는 사망 위험도의 증가를 보였으나, 적용군에서는 비타민 B12에 따른 사망 위험도의 차이를 보이지 않았다. 간의 병변이 있는 군에서는 간의 병변이 없는 군과 비교하여 비타민 B12 상승에 따른 사망 위험도의 증가가 더욱 뚜렷하게 나타났다. 항암치료와 감염 여부는 비타민 B12 수준에 따른 사망 위험도의 차이를 유발하지 않았다. 원발암에 따른 분석에서는 담도암, 대장직장암, 유방암에서 비타민 B12 수준에 따른 생존 기간 및 사망 위험도에 유의미한 차이를 보였고, 생식기암, 비뇨기암, 신경계 암 및 육종에서는 유의미한 차이를 보이지 않았지만, 이는 원발암별 환자 수의 차이 및 간 전이군의 분포(distribution) 차이에 기인하는 것으로 해석되었다. 또한 환자군을 오분위(quintiles) 및 십분위(deciles)로 나누어 분석을 시행하였을 때, 공통적으로 비타민 B12 분위가 증가함에 따라 사망 위험도가 증가하는 선형성을 보여주었다. 연구 2에서는 위암환자에서 혈중 비타민 B12 수준에 따른 생존 분석을 시행하였고, 비타민 B12 수준의 상승과 관련 있는 혈액학적 인자를 살펴보았다. 또한 혈중 비타민 B12 수준에 따른 생존 예측의 유용성을 기존의 암 환자의 생존 예측 지표와 비교해보고자 하였다. 위절제술을 시행하지 않은 진행 및 전이 위암 환자 78명을 대상으로 환자를 혈중 비타민 B12 수준에 따라 삼분위로 나누어(T1 <489 pg/mL, T2 489-782 pg/mL, T3 >783 pg/mL) 분석하였다. 생존분석을 위해 Kaplan-Meier 분석과 Cox 비례 위험 모형 분석을 시행하였고, 혈액학적 인자들을 표준화하여 연령, 성별, 병기, 항암치료여부를 보정한 Partial Pearson correlation 분석을 하였다. 혈중 비타민 B12 수준은 C-reactive protein (CRP) (r=0.422, p=0.001), carcinoembryonic antigen (r=0.369, p=0.005)와 양의 상관관계를 가졌다. 환자들의 중앙 생존일은 T1, T2, T3에서 각각 6.8개월, 5.5개월, 3.3개월로 비타민 B12 분위가 높아질수록 생존기간이 유의미하게 짧아지는 경향성을 보였다(log rank p for trend 0.010). 다양한 변수를 보정한 사망의 위험도는 T1에 비교하여 T2, T3에서 각각 1.7 (95% CI: 0.9-3.1, p=0.076), 1.9 (95% CI: 1.0-3.4, p=0.038)로 비타민 B12 분위가 높아질수록 사망 위험도 역시 증가하는 경향성을 보였다(p for trend 0.036). 간전이 여부에 따른 층화분석에서, 간전이가 있는 군에서는 비타민 B12 수준에 따른 사망 위험도가 증가하는 경향을 보인 반면, 간전이가 없는 군에서는 차이를 보이지 않았다. 또한 환자군을 비타민 B12 수준에 따라 사분위(quartile)로 나누어서 분석을 하였을 때, 분위에 따라 사망 위험도가 증가하는 경향성을 확인하였다. 그러나 기존의 암 환자의 생존 예측 지표로 여겨지는 CRP에 대한 보정을 시행한 후 비타민 B12 수준에 따른 생존 분석을 시행하였을 때, 비타민 B12 수준과 사망 위험도와의 연관성이 감쇠되어 CRP는 비타민 B12수준에 따른 생존 예측에 주요한 교란 인자(confounding factor)로 생각되었다. 추후 이를 고려한 연구가 보완될 필요가 있을 것으로 생각되었다. 연구 3에서는 혈중 비타민 B12의 수준과 종양의 진행과의 관련성을 알아보고자 하였다. 비타민 B12 혈액검사와 영상 검사를 반복하여 검사한 고형암 환자를 55명을 대상으로 하였다. ROC (Receiver operating characteristics) 분석을 통해 비타민 B12의 종양 진행 예측과 관련된 임계값(cut-off value)을 구하고자 하였으며, 종양 진행 기간에 대한 Kaplan-Meier method 및 Cox 비례 위험 모형 분석을 시행하였다. 간암 및 간전이로 인한 간의 병변 여부에 따른 층화 분석을 시행하였다. 종양이 진행된 환자의 평균 비타민 B12 수준은 첫 번째 검사에서 944.1 ± 87.7 pg/mL, 두 번째 검사에서 1372.4 ± 227.1 pg/mL로 유의미하게 증가하였다(p=0.035). 비타민 B12의 종양 진행 예측에 대한 임계값은 691.4 pg/mL로 나타났으며, 민감도는 57.1%, 특이도는 59.3%로 나타났다. 혈중 비타민 B12 수준이 691.4 pg/mL 이상으로 상승한 환자는 그렇지 않은 환자군에 비해 종양 진행 기간이 유의미하게 짧았다(2.1 vs. 3.4 mo, log rank p=0.011). 또한 혈중 비타민 B12 상승(≥691.4 pg/mL)은 종양 진행의 독립적인 예측 지표로 나타났다(multivariable-adjusted HR: 2.4

95% CI: 1.2-4.8, p=0.019). 그러나, 간의 병변에 따른 층화분석에서 간의 병변이 없는 환자군에서는 혈중 비타민 B12 상승에 따른 종양 진행 기간 및 종양 진행에 대한 위험도에 유의미한 차이를 보인 반면, 간의 병변이 있는 환자군에서는 유의미한 차이를 보이지 않았다. 이상의 연구 결과를 토대로 혈중 비타민 B12는 종양과 관련된 인자로 고형암 환자의 불량한 생존 예후 및 종양 진행에 대한 예측 지표로 생각되었다. 특히 전이암 환자에서의 혈중 비타민 B12 수준이 상승한 환자(>911 pg/mL)의 중앙 생존일은 2개월 정도로 전이암 환자의 예후 판단 및 치료 결정에 활용 가능한 지표로 생각되었다. 위암 환자에서도 혈중 비타민 B12 수준이 상승할수록 불량한 생존 예후를 보였고, 혈중 비타민 B12 수준은 종양 관련 인자와 양의 상관관계를 보여 비타민 B12 역시 종양의 증식과 기전을 공유할 것으로 생각되었다. 비타민 B12 수준에 따른 사망 위험도는 선형의 경향성을 보여주었고, 간의 병변이 있는 군에서 간의 병변이 없는 군과 비교하여 비타민 B12 상승에 따른 사망 위험도의 증가가 더욱 뚜렷하게 나타났다. 또한 혈중 비타민 B12는 고형암 환자의 종양 진행에 대한 예측 지표로 나타났는데, 혈중 비타민 B12의 상승(>691.4 pg/mL)은 특히 간의 병변이 없는 환자군에서 종양 진행과 관련된 예측 지표로 활용될 수 있을 것으로 기대되었다. 종합적으로 비타민 B12의 상승은 불량한 생존 예후 및 종양 진행에 대한 예측 지표로 암 환자에게 활용될 수 있을 것으로 기대된다.