계량약리학을 활용한 타크로리무스와 미코페놀레이트 모페틸의 약물상호작용 평가

Abstract

P<0.05), MPA와 대사체의 약동력학 파라미터는 유의미한 변화를 보이지 않았다. TAC의 청소율은 MMF와 병용하지 않았을 때에는 17.8 L/h (상대표준오차 11%)였고, MMF와 병용하였을 때에는 13.8 L/h (상대표준오차 11%)였다. 상호작용은 지수 모형으로 설명되었다. CYP3A5 유전자형이 유의미한 공변량으로 도출되었다. TAC의 청소율의 대푯값은 CYP3A5 expresser에서 1.48배(상대표준오차 16%) 증가하였다. TAC의 청소율은 MMF와 병용하였을 때 감소하였다. 결론적으로 본 연구에서 상호작용을 고려한 통합된 집단약동학 모델에서 TAC과 MMF의 상호작용을 확인하였다. TAC의 혈중 농도는 MMF의 병용으로 인하여 상승하는 것으로 분석되었다. 최근의 임상시험이 TAC과 MMF의 여러가지 용량 조합을 평가하는 것을 고려하면, 두 약물 사이의 상호작용 양상을 확인하는 것은 중요하다. 개발된 집단약동학 모델을 활용하여 TAC과 MMF의 상호작용을 고려하면서 두 약물의 혈중농도를 예측할 수 있다. 그러나, 약물 상호작용의 영향이 약물이 주로 사용되는 표적 환자 집단에서도 유지되는지 확인하기 위해서 추가 연구를 수행하였다.

2. 신장이식 환자에서 건강인 대상으로 개발된 집단 약동학 모델의 검증 연구

TAC과 MMF는 신장이식 환자에서 거부반응을 예방하기 위해 가장 흔하게 병용되는 면역억제제이다. 일부 in vitro 연구에서 TAC과 MMF의 상호작용 가능성을 제기하였다. Section I의 건강한 성인을 대상으로 한 연구에서 TAC과 MMF의 상호작용의 크기와 양상을 확인하였다. 본 연구는 신장이식 환자에게 건강한 성인 대상으로 개발되었던 모델을 적용하여 상호작용의 영향이 환자에서도 나타나는지 확인하고자 하였다. 32명의 신장이식 환자가 연구에 참여하였다. TAC과 MMF를 복용한 후 최대 4시간까지 채혈하였다. TAC, MPA, MPAG, 그리고 AcMPAG의 혈중농도를 분석하였다. CYP3A4, CYP3A5, SLCO1B1, SLCO1B3, ABCC2, UGT1A9, 그리고 UGT2B7의 유전자형을 분석하였다. 건강한 성인 대상으로 개발하였던 집단약동학 모델을 신장이식 환자에서의 기본 약동학 구조모형으로 활용하였다. 임상적 변수와 유전자형을 모델의 공변량으로 고려하였다. 개발된 모델을 활용하여 다양한 임상적 상황에서 TAC의 최저 혈중농도를 시뮬레이션 하였다. 총 562개의 약물 농도가 분석되었고 모델 개발에 사용되었다. TAC과 MMF의 최종 집단약동학 모델에 역-지수(inverse exponential) 관계로 상호작용이 반영되었다. 최종 모델에 유의미한 공변량으로 CYP3A5, SLCO1B3, UGT2B7의 유전자형이 도출되었다. TAC의 청소율의 집단 대푯값은 21.9 L/h였고 CYP3A5 expresser에서 청소율이 1.49배로 증가하였다. SLCO1B3 T carrier에서 MPAG의 분포 용적이 1.2배인 것으로 추정되었다. AcMPAG의 생성속도상수는 UGT2B7 T carrier에서 0.8배로 추정되었다. 면역억제제의 용량과 유전자형을 조합한 다양한 임상적 상황에서 TAC의 혈중농도가 시뮬레이션 되었다. CYP3A5 nonexpresser이면서 병용하는 MMF의 용량이 클수록 TAC의 최저혈중농도가 높게 관찰되었다. SLCO1B3와 UGT2B7의 유전자형은 TAC의 최저혈중농도에 영향을 미치지 않았다. 본 연구는 건강한 성인에서 개발한 집단약동학 모델을 활용하여 신장이식 환자에서 TAC과 MMF의 상호작용의 영향을 확인한 최초의 연구이다. TAC의 최저혈중농도를 결정하는 주요한 요인은 MMF와의 약물상호작용과 CYP3A5 유전자형이었다. MMF가 병용되거나 MMF의 용량이 변경되는 임상적 상황에서 본 연구에서 개발한 집단약동학 모델을 활용하여 TAC의 용량을 조절할 수 있다.

1. 건강한 성인에서 타크로리무스와 미코페놀레이트 상호작용 규명 연구

타크로리무스(Tacrolimus, TAC)와 미코페놀레이트 모페틸(Mycophenolate mofetil, MMF)은 장기이식 거부반응을 예방하기 위해 가장 흔히 병용되는 면역억제제이다. 본 연구의 목적은 TAC과 MMF의 약동학적 약물상호작용을 건강한 한국인 성인 자원자에서 규명하는 것이다. 17명의 참여자가 3기, 단회 투약, 고정 순서의 임상시험에 참여하였다. 임상시험 참여자들은 순서대로 각각 MMF, TAC, 그리고 MMF와 TAC을 복용하였다. TAC과 mycophenolic acid (MPA), 그리고 MPA의 대사체인 MPA 7-O-glucuronide (MPAG)와 MPA acyl glucuronide (AcMPAG)의 농도를 측정하였다. CYP3A4, CYP3A5, SLCO1B1, SLCO1B3, ABCC2, UGT1A9, 그리고 UGT2B7의 유전자형을 분석하였다. 비구획분석으로 상호작용을 평가하고 그 영향을 집단약동학 모델로 정량하였다. 집단약동학 모델 개발 시 구조모형으로 단일구획, 다구획 모형 등을 평가하였다. 상호작용의 영향을 반영하기 위해 선형, 시그모이드, 그리고 지수 모형을 평가하였다. 공변량의 영향은 단계적 공변량 모델링 방법으로 평가하였다. 모델 개발 과정에서 모델의 개선 정도 평가는 목적 함수 값, 적합도, 시각적 예측 점검으로 평가하였다. 총 1,082개의 약물 농도가 분석되었다. TAC의 AUC0-inf(Area Under the time-concentration Curve from time 0 to infinity)는 MMF와 병용하였을 때 22.1% 증가하였으나 (322.4±174.1에서 393.6±121.7 ng·h/mL