N-methylthiotetrazole 구조를 가진 세팔로스포린계 항생제와 저프로트롬빈혈증의 연관성 평가: 체계적 문헌 고찰 및 메타 분석

Abstract

N-methylthiotetrazole 곁사슬(NMTT side chain) 구조는 일부 항생제에서 공통적으로 가지는 고리 구조로, 비타민 K 의존적 응고촉진제의 합성에 필요한 효소를 직접적으로 억제한다. NMTT 구조는 cefamandole, cefbuperazone, cefmenoxime, cefmetazole, cefminox, cefoperazone, cefotetan, moxalactam (latamoxef)과 같은 일부 세팔로스포린계 항생제에서 발견되는데, 이 중 현재 미국 FDA에서 승인을 받은 약물은 cefotetan으로 허가된 NMTT 항생제가 한 가지 종류에 불과한 반면, 국내에는 cefamandole, cefmenoxime, cefmetazole, cefoperazone, cefotetan, moxalactam (latamoxef) 등 여섯 가지 NMTT 항생제가 식약처의 허가를 받은 상태이다. NMTT 구조와 저프로트롬빈혈증 부작용의 연관성은 이미 기존 문헌에서 보고된 바 있으나 구체적인 메커니즘은 현재까지 밝혀지지 않고 있으며, NMTT 항생제의 저프로트롬빈혈증 부작용 연관성을 발표한 해외 문헌의 의견이 상충되고 있다. 세팔로스포린계 항생제는 국내 임상에서 항생제 중 가장 큰 빈도로 처방되고 있음에도 이와 같은 혈액학적 부작용과 NMTT 항생제 및 비 NMTT 항생제의 연관성 비교나 개별 NMTT 항생제의 저프로트롬빈혈증 부작용에 관한 국내 연구 보고물은 매우 드물다. 따라서 국내외 NMTT 항생제의 허가 현황을 분석하고 NMTT 항생제와 비 NMTT 항생제의 저프로트롬빈혈증 연관성을 메타분석을 통해 비교하여 안전성 평가 근거를 제시하는 것이 본 연구의 목표이다. 본 연구의 문헌 수집은 2017년 10월에 시행되었으며, 논문 검색을 위한 데이터베이스로는 PubMed, EMBASE, COCHRANE, RISS, ProQuest 등이 사용되었다. 문헌 수집을 위해 methylthiotetrazole, adverse effect, hypoprothrombinemia 등에 해당하는 MeSH 용어와 NMTT 항생제의 성분명을 검색어로 사용하였으며, hypoprothrombinemia의 지표 증상으로서 bleeding, prothrombin time (PT) 등을 검색 키워드로 포함하였다. 분석을 위한 문헌의 연구 대상은 18세 이상의 성인 환자로 제한하였으며, 검색된 총 958개의 논문 중 NMTT 항생제와 비 NMTT 항생제의 저프로트롬빈혈증의 발생 빈도를 비교한 8개의 무작위 비교 시험 연구가 최종적으로 분석에 이용되었다. 임상 결과값에 따라 저프로트롬빈혈증, PT 증가, 출혈별로 분석 모델을 정의하여 메타분석을 수행하였으며, 각 NMTT 항생제와 저프로트롬빈혈증 관련 부작용의 연관성을 비교하기 위하여 각 분석 모델에 포함된 NMTT 항생제별로 하위 메타분석을 시행하였다. 최종 분석에 포함된 NMTT 항생제는 cefamandole, cefmenoxime, cefoperazone, cefotetan, moxalactam이었으며, 분석 결과, NMTT 항생제는 저프로트롬빈혈증 (OR: 1.872, 95% CI: 1.343-2.608)과 PT 증가 (OR: 1.749, 95% CI: 1.245-2.459) 부작용에서 통계적으로 유의한 결과를 나타내었다. 개별 NMTT 항생제의 하위 분석 결과, cefoperazone과 moxalactam이 저프로트롬빈혈증과 PT 증가 부작용에서 유의한 결과값을 나타내었다. 본 연구의 결과는 국내 시판되는 세팔로스포린계 항생제 중 NMTT 약물과 혈액학적 부작용의 연관성을 정량적 방법을 통해 제시한 드문 연구물 중 하나로서, 국내 임상에서 사용되는 NMTT 항생제의 국내 환자군을 대상으로 한 안전성 연구의 필요성과 NMTT 항생제 처방 시 집중 모니터링이 필요한 국내 환자군을 근거 기반하여 제시하는 데 의의가 있다. 따라서 국내 실제 임상에서 NMTT 사용에 있어 지속적인 관찰 후속 연구가 필요하며, 저프로트롬빈혈증 위험군 환자의 NMTT 항생제 처방 시 약사의 적극적인 모니터링과 지도가 필요하다.