OT-55 and the epigenetic regulator marinostat induce immunogenic cell death in imatinib-sensitive and -resistant chronic myeloid leukemia

Abstract

면역 원성 세포 사멸 (Immunogenic cell death, ICD)은 면역 체계의 적응력있는 팔에 관여하는 일련의 사건으로 나타났습니다. 초기 자극에 따라 암 세포 사멸은 세포 표면의 변화와 손상 관련 분자 패턴의 방출과 관련된 일련의 사건을 특징으로하는 ICD로 정의 할 수 있습니다. 이 현상은 암에 대항하여 작용하는 면역계의 대 식세포 및 수지상 세포를 관여시킵니다.<br/> 본 연구에서는 만성 골수성 백혈병 (CML) 세포에서 bis (4- hydroxycoumarin) 유도체 인 OT-55와 histone deacetylase inhibitor martinostat가 소포체 ER 응력에 따라 ICD를 유발한다는 것을 발견했다. 우리는 T315I 돌연변이가있는 세포에서 ICD 유도의 첫 번째 시연을 제공합니다. OT-55는 종양 괴사 인자 α에 의해 유도 된 핵 인자 -κB의 활성화를 억제하고, 생체 내 제브라 피쉬 모델에서 CML 일차 폭발에 의해 종양 형성을 억제하기 위해 이마티닙과 함께 사용될 때 상승 효과를 나타냈다. 또한 OT-55는 T315I 돌연변이 세포에서 omacetaxine과 상승 작용하여 골수 세포 백혈병 1의 발현을 억제함으로써 세포 사멸을 유발한다. OT-55는 상승 된 알데하이드 탈수소 효소 활성 및 미토콘드리아 산화 대사를 약화시킴으로써 줄기 유사 특성을 갖는 CML 세포를 표적으로 삼았다.<br/> vorinostat와 비교하여, 마티노 스탯은 아세틸 화 수준을 증가시키고, 세포 증식, 생존력 및 CML 세포의 콜로니 형성을 훨씬 낮은 농도로 증가시켰다. 이마티닙 감수성 및 내성 CML 세포 모두에서 이마 닙과 함께 시너지 효과가 나타났다.<br/>