기존 국내 약물유전체 관련 가이드라인 개선 방안 연구

Abstract

약물유전체 연구는 약물 개발에 있어 가장 중요한 요소인 의약품의 효능(efficacy)과 안전성(safety)에 대한 예측을 가능하게 한다. 이에 따라 약물 개발에 소요되는 기간을 단축시키고, 임상시험에서 발생할 수 있는 약물부작용 비율을 감소시키면서 약물 개발 비용을 낮추는데 기여한다. 또한, 최근 과학기술의 발달로 유전체 분석에 대한 접근성이 높아지면서 개발단계에서 약물유전체의 적용이 용이해졌다. 이러한 흐름에 따라 미국 FDA, 유럽 EMA 등의 선진외국에서도 약물유전체 정보를 약물개발단계에 통합하여 사용하는 것을 장려하는 한편, 각 의약품 규제당국의 규제 의사 결정(regulatory decision making) 과정 개발에 따른 관련 지침 발간에도 노력을 기울이고 있다. 국내에서도 2015년부터 약물유전체 이용 지침을 발간하기 시작하였으며, 2018.10까지 식품의약품안전처에서 약물 개발(시료의 품질관리, 비임상/임상시험), 데이터의 제출, 동반진단기기의 분야에서 총 6개의 약물유전체 관련 지침을 발간한 바 있다. 그러나 2015년 약물개발 단계에서의 약물유전체의 사용 지침을 제공하였을 때 오직 초기임상(임상 1상, 2상)만을 포함하였기에 약물 개발 전 단계를 포함하는 FDA, EMA 지침에 비해 제시하고 있는 내용이 부족하였다. 이에 본 연구에서는 기존 임상 약물유전체학

초기 임상시험에서 활용 및 허가사항 기재에 대한 가이드라인을 보완한 개선(안)을 도출하고자 하였다. 기존 지침에 대한 개선사항을 도출할 수 있는 체계적인 방법을 이용하고자 이미 개발된 양질의 지침을 기반으로 국내상황에 가장 알맞은 지침을 선별하여 사용하는 수용개작 방법론을 바탕으로 연구를 진행하였다. 수용개작 단계는 한국보건의료연구원에서 발간한 지침 및 보건복지부∙대한의학회에서 발간한 지침을 참고하여 진행하였다. 수용개작 중 지침의 검토 단계에서는 gap-analysis를 위한 matrix를 디자인하여 객관적이고 구조적인 방법으로 개선항목을 선정하였다. Matrix를 이용하여 국내외 약물유전체 지침을 비교함으로써 도출된 시사점을 바탕으로 최종 개선사항을 기술하였고, 이에 대한 국내 반영가능성을 판단하기 위해 수용성 및 적용성에 대한 평가를 추가적으로 수행하였다. 도출된 시사점을 바탕으로 가장 적합한 지침을 선택하여 초안을 작성하였으며 작성된 초안은 두 번의 외부검토를 거쳤다. 1차 외부검토에서 약물유전체 관련분야 경력이 5년 이상인 산업계 혹은 학계 종사자 9인에게 초안에 대한 자문을 구하였다. 참여자에게 초기 정보를 제공하고, 초안에 대한 지침 선택의 적절성, 목차 구조의 적절성, 내용의 적절성, 국내 반영 가능성, 구체적인 내용의 수정방안을 자문하였다. 1차 외부검토에서 적절하지 않다는 판단이 나오거나 합의가 도출되지 않은 사항에 대해서는 수정 후 동일 집단에 대해 2차 외부검토를 시행하였다. 2차 외부검토는 1:1 심층 서면(이메일 요청)으로 진행되었다. 전문가 자문 자료 설명서와 초안에 대한 수정본을 전송하였으며, 참여자에게 자문의견서를 받았다. 최종 합의가 도출된 사항을 반영하여 최종 개선(안)을 제시하였다. 연구결과는 두 가지 질문을 바탕으로 도출되었다. 각 질문은 IND와 NDA영역에서 선정하였다. 첫 번째 질문은 국내 제약사가 IND 승인을 위해 약물유전체를 활용한 비임상시험을 진행할 때 고려해야할 점이며, 두 번째 질문은 국내 제약사가 NDA 허가를 위하여 약물유전체를 활용한 임상시험을 진행할 때 고려해야할 점으로 선정되었다. 각 질문에 대해 선별 단계를 거쳐 선택된 지침은 각각 2개(FDA의 Pharmacogenomic data submissions과 EMA의 Guideline on the use of pharmacogenetic methodologies in the pharmacokinetic evaluation of medicinal products) 그리고 5개(FDA의 Pharmacogenomic data submissions, Adaptive design clinical trials for drugs and biologics 및 Enrichment strategies for clinical trials to support approval of human drugs and biological products 와 EMA의 Reflection paper on methodological issues with pharmacogenomic biomarkers in relation to clinical development and patient selection 및 Guideline on the use of pharmacogenetic methodologies in the pharmacokinetic evaluation of medicinal product)로 해당 지침을 바탕으로 matrix를 작성하고, 수용성과 적용성을 평가하였다. 이를 통해 도출된 개선사항은 다음과 같다. 첫 번째, 비임상시험에서의 약물유전체학의 이용에 대한 질문에 대하여 각론부분에서 비임상단계에서의 약물유전체 이용 방안에 대한 내용이 추가되어야 하는 것으로 도출되었다. 두 번째, 임상시험에서의 약물유전체학의 이용에 대한 질문에 대하여 총론부분에서 임상시험 디자인에 대한 내용을 추가하고, 각론부분에서 임상 3상에 대한 기술을 추가하는 것으로 도출되었다. 개선사항을 바탕으로 초안을 작성하고 1,2차 외부검토를 진행한 결과 1차 외부 그룹 자문에서 지침 선택의 적절성, 목차 구조의 적절성, 내용의 적절성, 국내 반영 가능성 모두 적절함에 합의가 도출되었으나 구체적인 내용의 수정방안에 대해서는 합의를 도출하지 못하였다. 이에 2차 심층 서면 자문을 진행하였고, 수정된 모든 사항에 대한 합의가 도출되었기에 이를 반영한 최종 개선(안)을 제시하였다.

Pharmacogenomics enables predicting the most important factors in drug development- the efficacy and safety of drugs. This will shorten the time it takes to develop the drug, reduce the adverse side effects that can occur in clinical trials, and help to lower existing development costs. In addition, the development of technology has made the analysis of genomes more accessible, making it easier to apply the pharmacogenomics at the development stage. In accordance with this trend, developed countries such as the US FDA and European EMA are encouraging to integrate drug genomic information into the drug development stage. They are making efforts to issue relevant guidelines for the development of the regulatory decision-making process for each drug regulatory authority as well. In Korea, the guidelines for the use of pharmacogenomics began to be published in 2015. By 2018, the Ministry of Food and Drug Safety(MFDS) issued six guidelines that are related to drug development (genomic sampling, non-clinical and clinical trials), data submissions, and companion diagnostic devices. However, when the guidelines for the use of pharmacogenomics in the drug development were produced in 2015, only phase 1 and phase 2 of a clinical trial were included. Therefore, compared with that of FDA and EMA, the content of the proposal was insufficient. Thus, in this study, the improvement plan was designed to supplement the existing guidelines, Clinical Pharmacogenomics: Premarket Evaluation in Early-Phase Clinical Studies and Recommendations for Labeling. In order to make use of systematic methods to derive improvements from the guideline, we conducted research based on the Adaptation methodology. The adaptive methodology is an approach to select and use the most appropriate guidelines for the domestic situation based on developed and high-quality guidelines. Most of the steps of the adaptation methodology were formed from the guidelines issued by the Korea Health and Medical Research Institute and the guidelines issued by the Korean Ministry of Health and Welfare. In the review phase of the guideline, a matrix for gap analysis was designed and the improvement items were chosen by objective and structural methods. The final improvements were acquired based on the implications derived by comparing international pharmacogenomics guidelines to Koreas using matrix. In addition, the evaluation of acceptability and applicability was conducted to determine the possibility of domestic reflection. Based on the suggestions that have been derived, the most appropriate guidance has been selected and drafted. The draft was undergone to two external reviews. The first external review consisted of nine academics or industry experts with more than five years of experience in the field of pharmacogenomics with the aim of advising on drafts. The initial information was provided to the participants, and the appropriateness of selected guidelines for the draft, of the structure of the table of contents, of the contents, a possibility of domestic reflection, and revision of specific contents were consulted. When it was judged to be inappropriate or no agreement was reached, the second external review was conducted by the same group after the amendment was made. The second external review was led in 1: 1 (email request). The final improvement proposal was suggested by reflecting the final agreement. The results of the study were derived based on two questions: The first question is that Korea pharmaceutical companies should consider when conducting non-clinical trials using pharmacogenomics for IND approval, and the second question is that when Korea pharmaceutical companies should consider when conducting clinical trials using pharmacogenomics for NDA approval. For each question, guidelines were selected for each of the two (FDA's Pharmacogenomic data submissions, EMA's Guideline on the Use of Pharmacokinetic Evaluation of Medicinal Products) and 5 (FDA's Pharmacogenomic Data Submissions, Adaptive design clinical trials for drugs and biologics and EMAs Reflection paper on methodological issues with pharmacogenomic biomarkers in relation to clinical development and patient selection and Guideline on the use of pharmacogenetic methodologies in the pharmacokinetic evaluation of medicinal product). Based on these guidelines, a matrix was created and evaluated for acceptability and applicability. The followings are improvements to each question. First, the question of the use of pharmacogenomics in non-clinical studies has been elicited in the addition of information on the use of pharmacogenomics data in the non-clinical phase. Secondly, the questions about the use of pharmacogenomics in clinical trials were added to the summary of the clinical trial design, and the details of phase 3 clinical trials were added. Based on the improvements, the draft was drafted and the first and second external reviews were carried out. As a result, in the first external group consultation, it was agreed that the selection of the guidelines, the structure of the table of contents, the contents, and the possibility of domestic reflection were all appropriate. However, no consensus was reached on the specific contents. Therefore, the second consultation was conducted and the final improvement proposal was presented. As the agreement on all revised matters was derived, the final improvement (draft) was reflected. This study is first to derive an improvement for the pharmacogenomics related guidance in Korea using a gap-analysis matrix and the adaptation methodology. It is meaningful that the proposed improvement contributed to the management of pharmacogenomics information and the establishment of the application system.