The outcome of genetically defined Long QT syndrome

Abstract

배경: 선천성 QT연장증후군은 치명적인 유전적 이온 채널병증으로 심실성 부정맥을 특징으로 하며, 이는 심실 재분극 시간의 비정상적인 연장을 야기하여 급성 심정지로 인한 사망을 야기한다. 최근에, 유전학적으로 선천성 QT연장증후군과 관련된 17개의 유전자 변이를 확인하였다. 선천성 QT연장증후군은 유전자형-표현형의 연관성에 따라, 전혀 증상이 없는 환자부터 급성 심정지로 인한 사망까지 그 임상상이 다양하다. 목적: 본 연구는 한국의 한 단일 기관에서 진단되고 치료받고 있는 105명의 QT연장증후군 환자들의 유전학적 진단과 현재 치료지침, 임상상의 경과를 연구하였다. 방법 및 결론: 우리는 105명의 선천성 QT연장증후군 환자들(여성은 48명

45.7%)를 대상으로 후향적 연구를 하였다. 첫 증상이 나타난 중간 나이는 10.5세 (0.0-80.0) 이었다. 첫 증상으로는 쓰러지거나 경기와 같은 정신을 잃는 증상을 38명 (54.3%), 21명 (30%)에서 명백한 심정지로, 3명 (4.2%)에서 태내 부정맥을 보였다. 선천성 QT연장증후군으로 진단된 중간 나이는 11세 (0.003-80) 이었다. 105명 중 90명에서 유전적인 검사를 진행하였으며, 그 구성은 선천성 QT연장증후군 1형 (27.8%), 2형 (12.2%), 3형 (15.6%), 4-8형 (6.6%), JLNS (5.6%), 그리고 VUS (7.8%) 이었다. 유전학적 검사를 시행한 90명의 환자들 중에 2개 이상의 복합적인 문제 유전자가 확인된 환자가 3명 (3.3%)이었다. 72명의 선천성 QT연장증후군 관련 문제 유전자를 갖는 환자들과 그 환자들의 가족 중 문제 유전자가 확인된 18명의 가족 구성원이 연구에 포함되었다. 환자와 가족 구성원간의 연구를 통하여, 선천성 QT연장증후군 문제 유전자의 유전투과도는 51%이었다. 첫 발현으로 증상을 보였던 그룹에서 증상이 없었던 그룹에 비하여 통계적으로 유의하게 QTc 간격이 길었다. (533.5ms, 505ms, p=0.003). 저벌-랑게 닐슨 증후군 (JLNS)으로 진단된 환자들이 다른 선천성 QT연장증후군 아형보다 통계적으로 유의하게 어린 연령에 진단되었다 (중간 나이 1세, p=0.011). 전체 연구된 환자들의 중간 추시기간은 6.75년 (1.5-20.0)으로, 이 기간동안 77.1%인 81명에 있어 추시기간동안 어떠한 선천성 QT연장증후군에 의한 심장성 이벤트 (예를 들면, 실신이나 정신소실, 또는 심정지) 를 경험하지 않았다. 첫 발현으로 증상을 보였던 그룹에서 중간 추시기간인 6.67년 동안, 10명 (14%)에서는 환자 순응도 관련되어 치료 하지 않았고, 56명인 80%에서는 베타차단제를 처방하였으며, 25명 (35%, 제세동기 삽입시 중간 나이 14.8세, 2.25-80)에서는 제세동기를 삽입하였다. Flecainide 또는 Mexiletine은 4명의 3형, 2명의 4-7형으로 분류된 환자들에게 적용되었다. 좌심성교감 신경절제 수술 (LCSD)은 총 7명의 환자에게서 시행되었다. 선천성 QT연장증후군 1형에서 5명, 3형에서 1명, 복합 선천성 QT연장증후군 관련 유전 변이를 보인 환자에서 1명이 시행받았다. 제세동기를 삽입한 25명의 환자 중에서, 14명의 유전학적 검사를 확인하였고, 1형 1명, 2형 2명, 3형 8명, 7형 1명, 복합 선천성 QT연장증후군 2명이 포함되었다. 제세동기 삽입후 중간 추시기간 6.83년 (1.58-20.0) 동안, 13명이 생명을 위협하는 부정맥에 대하여 삽입된 제세동기에 의한 적절한 치료로 생명을 구했다. 전 연구에 포함된 환자들 중에서 3형으로 진단된 심근병증을 동반한 1명을 제외하고 나머지는 모두 생존하여 있다. 결론: 최근에 선천성 QT연장증후군에 대한 유전학적인 진단이 비약적인 발전을 거듭하면서, 유전학적인 인식과 함께 그 병인론에 따른 유전학적 맞춤형 치료가 발전하고 있다. 본 연구에서는 선천성 QT연장증후군 환자들에게 유전학적인 확진과 함께 적절한 치료를 함으로써 끔찍한 심장성 이벤트를 예방하고, 좋은 장기예후를 보일 수 있음을 확인하였다. 유전형을 확인하기 위한 적극적인 유전학적 분석, 위험 충화를 통한 위험도 평가, 그리고 각 환자 개개인의 개별적인 표현형에 관련된 근거 중심의 적절한 치료가 매우 중요하다.

Background: Long QT syndrome (LQTS) is a potentially fatal hereditary ionic channelopathy which characterized by the ventricular arrhythmia, and sudden cardiac death with prolonged ventricular repolarization time. To date, the molecular genetic studies confirmed that relevant mutations of 17 genes have been implicated in LQTS. Clinical characteristics of LQTS are diverse from symptomless to sudden cardiac death while related the genotype-phenotype correlation. Objective: This study evaluated the genetic diagnosis, the fulfillment of current treatment strategies and the overall outcomes of 105 LQTS patients and their families from a single center in Korea. Methods and Results: We conducted a retrospective investigation on 105 Korean LQTS patients (female 48

45.7%). A median age of first symptom was 10.5 years (0.00 – 80). The first symptom was syncope or seizure in 38 (54.3%), aborted cardiac arrest in 21 (30%), and fetal arrhythmia in 3 (4.2%). The LQTS was diagnosed at their median age of 11 years (0.003 – 80). In 90 of them, genotype was performed: LQT1 (27.8%), LQT2 (12.2%), LQT3 (15.6%), LQT 4-8 (6.6%), JLNS (5.6%) and VUS (7.8%). Three of them (3.3%) showed multiple mutations. The 72 LQTS probands and the 18 genetically proven family members were evaluated. Over the family group, the penetrance of LQTS genetic mutation was 51 %. The QTc interval was significantly longer in symptomatic group (533.5ms, 505ms, p=0.003). Patients with JLNS had a significantly younger median age of diagnosis compared with the rest (p=0.011). Over the median follow-up of 6.75 (1.5-20.0) years, 81 (77.1%) patients have not experienced an LQTS-triggered BCE. During median 6.67 years follow-up in symptomatic group, the treatment composed no therapy in 10 (14%), β-blockers in 56 (80%), and implantable cardioverter defibrillators (ICD) in 25 (35%, median 14.8 years, 2.25 – 80). Flecainide or mexiletine was added in 4 of LQT3, 2 of LQT4-7 patients. The left cardiac sympathetic denervation (LCSD) was conducted in 5 LQT1 patients, 1 LQT3 patient and 1 LQT4 with concomitant RyR2 mutation. Among 25 patients who received an ICD, 14 patients confirmed the genetic findings (1 LQT1, 2 LQT2, 8 LQT3, 1 LQT7, and 2 LQTM). During the median post-ICD follow up 6.83 years (1.58 – 20.0), 13 patients (2 LQT2, 6 LQT3, 2 LQTM, 1 no test/Schwartz, high risk, and 2 G(-)/P(+)) experienced an appropriate, life-saving therapy and all survived except one LQT3 patient with cardiomyopathy. Conclusion: Recently, with the progression of genotype in LQTS, the recognition of the molecular pathogenesis and the genetically tailored therapy are fostered. Devastating cardiac events was prevented with good long term outcome in the genetically confirmed and properly managed LQTS patients in this study. It may be the crucially important that the rigorous genetic analysis, the risk stratification, and the appropriate therapy based LQTS related individual phenotype.