CITED2 enhances prostate cancer metastasis by activating nucleolin-AKT pathway

Abstract

전립선암 전이를 치료하기 위해 그 동안 호르몬 치료와 화학적 요법을 개발하여 많은 시도가 이루어져 왔다. 하지만 효과적인 치료방법은 개발되지 못했고 전립선암 전이 조절 기작은 완전히 밝혀지지 않았다. 본 연구는 CITED2가 전립선암 조직에서 특이적으로 과발현 되어 있는 것을 주목하였고 이러한 발현량은 전립선암 환자의 예후와 관련이 있었다. ETS 관련 유전자 (ERG)는 전립선암 환자의 약 30% 이상 유전자 융합이 이루어져 있으며 그로 인해 ERG는 전립선암에서 과발현 되었다. 본 논문을 통해 ERG는 CITED2의 전사인자로 작용하며 이를 기전으로 CITED2가 전립선암에서 증가된 원인을 제시하였다. ERG로 인해 과활성화된 CITED2는 PRMT5와 P300을 뉴클레오린으로 안내하여 각각 이중 메틸화와 아세틸화를 시킴으로써 뉴클레오린을 활성화시킨다. 전립선암은 PTEN 유전자의 소실로 인해 AKT가 활성화되어 있다. 하지만 앞선 기전 말고는 AKT 활성화에 대해 완전히 밝혀지지 않았다. 놀랍게도, 활성화된 뉴클레오린은 핵에서 세포질로 이동하게 되고 세포질에서 AKT mRNA의 번역을 촉진시킨다. 이를 통해 AKT의 합성이 증가되었고 증가된 AKT로 인해 활성화 형태인 p-AKT의 양 또한 증가된다. 본 논문은 전립선암 조직 중 전이 조직에서 CITED2의 발현이 높은 것에 착안하여 전립선암세포의 전이에 CITED2가 관여할 것이라 가설을 세웠다. 암세포에 CITED2를 과발현하게 되면 암세포에서 강력한 상피-중간엽 전환이 일어났으며 이러한 효과는 뉴클레오린을 억제 했을 때 상쇄되었다. 더욱이 이러한 현상이 전립선암세포주를 이식한 설치류 실험에서도 CITED2 과발현 세포주에서 암 전이가 높았으며 CITED2를 억제할 시 전이가 낮아졌고 CITED2의 하위인자인 뉴클레오린을 억제하게 되면 CITED2가 높아도 전이가 촉진되지 않음을 증명하였다.

이를 통해 CITED2-뉴클레오린 기전이 AKT를 활성화 시킴으로써 전립선암세포의 상피-중간엽 전환을 촉진시켰고 이를 기반으로 전립선암 전이가 촉진되는 것을 세포수준부터 설치류 실험과 나아가 환자 조직에서 CITED2가 전립선암 전이를 촉진시킴을 밝혔다. CITED2는 전립선암 전이 치료에 있어서 새로운 중요한 표적이 될 수 있을 것이라 기대한다.

Despite many efforts to develop hormone therapy and chemotherapy, no effective strategy to suppress prostate cancer metastasis has been established because the metastasis is not well understood. I here investigate a role of CBP/p300-interacting transactivator with E/D-rich carboxy-terminal domain-2 (CITED2) in prostate cancer metastasis. CITED2 is highly expressed in metastatic prostate cancer, and its expression is correlated with poor survival. The CITED2 gene is highly activated by ETS-related gene that is overexpressed due to chromosomal translocation. CITED2 acts as a molecular chaperone to guide PRMT5 and p300 to nucleolin, thereby activating nucleolin. Informatics and experimental data suggest that the CITED2-nucleolin axis is involved in prostate cancer metastasis. This axis stimulates cell migration through the epithelial–mesenchymal transition and promotes cancer metastasis in a xenograft mouse model. Our results suggest that CITED2 plays a metastasis-promoting role in prostate cancer and thus could be a target for preventing prostate cancer metastasis.