Studies of Lipophilic Complexes of Mangan Family (VIIB) Radionuclides

Abstract

테크네튬-99m 엑사메타짐 (Tc-99m HMPAO)은 현재 국소뇌혈류 SPECT 영상을 위한 조영제로 사용되고 있다. HMPAO는 d,l 및 meso 형태의부분입체 이성질체 형태로 존재하는데, 부분입체 이성질체에 따라 생체 내에서 다른 뇌 섭취를 보였다. 후속 연구들은 각각의 d- 및 l-광학이성질체로부터 만들어진 테크네튬-99m 복합체 또한 서로 다른 뇌 섭취를 보인다는 것을 밝혀냈다. 이러한 광학이성질체의 분리는 주로 분별 결정을 이용하지만, 합성 수율이 낮거나 시간이 많이 걸려 분리하기 힘들다는 단점이 있다. 더욱이, 분리된 최종 화합물에 여전히 meso 형태의 HMPAO가 섞여 있을 가능성이 있다. 따라서, 나는 각각의 광학이성질체인 R,R-HMPAO와 S,S-HMPAO를 여섯 단계를 통해 효율적으로 합성할 수 있는 방법을 개발하였다. 우선, 친핵 치환 반응을 통해 디메틸프로판-1,3-디아민을 1a (S 형태) 또는 1b (R 형태)의 메틸-2-클로로프로피오에이트와 반응하여 2a (R,R-이성질체)와 2b (S,S-이성질체)를 만들었다. 그 후, 2a와 2b의 아민기를 벤질 클로로포르메이트 (cbz)로 보호하였고 순차대로 와인랩 아마이드 형성하고 그리냐르시약을 이용하여 메틸레이션을 하였으며 그 후 케톤과 반응하여 옥심을 만들었다. 최종적으로 Cbz 기를 제거함으로써 원하는 S,S-HMPAO (7a)와 R,R-HMPAO (7b)를 높은 수율과 순도로 합성할 수 있었다. 이 방법으로는 최종화합물에 meso 형태나 다른 입체 이성질체가 섞일 수 없으므로 원하는 형태의 HMPAO만 얻을 수 있다. 테크네튬-99m 표지를 위한 키트에는 10μg 의 주석 이수화물을 환원제로 사용하였을 때 표지 효율이 90%로가장 높았다. 이는 시중에 판매되고 있는 Tc-99m HMPAO와도 표지 효율이 크게 차이 나지 않았다.

Technetium 99m Tc-Exametazime (99mTc-HMPAO) is currently used as a radiopharmaceutical for determining regional cerebral blood flow imaging by SPECT. The HMPAO ligand exists in two diastereomeric forms: d,l and meso which showed different properties in vivo. In addition, the later studies indicated that brain uptake of 99mTc-complexes formed from separated d- and l-enantiomers differed. Separation of enantiomers is difficult by fractional crystallizations method. Usually, the substance is obtained in low chemical yield in a time consuming procedure. Furthermore, the final product still contains some amounts of the meso-form. So we have developed new efficient route for synthesis of R,R-HMPAO and S,S-HMPAO enantiomeric compounds in 6-steps. Nucleophilic substitution (SN2) of 2,2-dimethylpropane-1,3-diamine reacting either with (S-) 1a or (R- ) 1b Methyl -2-chloropropanoate to produce compound 2a R,R-isomer or 2b S,S-isomer derivatives. 2a or 2b protected with a Benzylchloroformate (Cbz) followed by multiple steps weinreb amide and methylation reaction using Grignard reagent, oxime formation with ketone group and finally deprotecting Cbz group through hydrogenolysis which gives S, S-HMPAO (7a) or R, R-HMPAO (7b). Entaniomeric compounds synthesied with excellent yield, high purity and which does not contain any undesired product such as meso- and diastereomers as compared with other HMPAO routes. R,R HMPAO and S,S HMPAO kits containing 10μg SnCl2.2H2O concentration was labeled with 99mTc showing higher radiolabeling effciency (90%) than other different SnCl2.2H2O concentration of HMPAO, also comparatively showing good radiolabeling with commercially available kit

Technetium (Tc) and rhenium (Re) belongs to transition metals VIIB group in the period table. Both elements coordinated with ligands to form complex with similar structural geometry due to similar chemical characteristic. Radionuclide 99mTc utilized for diagnostic, whereas 188Re used for theranostic purposes in the field of nuclear medicine. Furthermore, both radionuclide can be easily produced from generator in high specific activity.

A lipiodol solution of 188Re-4-hexadecyl-2,2,9,9-tetramethyl-4,7-diaza-1,10-decanedithiol (HTDD) has been successfully developed for liver cancer therapy

however, its preparation requires a multi-step synthesis. So we synthesized a new compound, 4-hexadecyl-4,7-diaza-1,10-decanedithioacetate (AHDD), without gem dimethyl groups to address these issues. AHDD and AHTDD was formulated into a kits. AHDD or AHTDD with acetyl groups is stable in air and easily breaks thiol ester bonds in the labeling step to form rhenium-188-HDD or rhenium-188-AHDD. The AHDD kit was labeled with 188Re was significantly higher efficiency (98.8 ± 0.2%). After extraction with lipiodol, the overall yield of 188Re-HDD/lipiodol was showing higher as 90.2 ± 2.6% than that of 188Re-HDD/lipiodol (p < 0.01). A comparative biodistribution study of 188Re- HTDD and 188Re-HDD was performed in normal mice after intravenous injection. The lungs were identified as the main uptake site due to capillary-blockage. 188Re-HDD/lipiodol showed a significantly higher lung uptake than that of 188Re-HTDD/lipiodol (p < 0.05). Hence concluded, the newly synthesized 188Re-HDD/lipiodol showed improved radiolabeling yield and biodistribution results compared to 188Re-HTDD/lipiodol, and may therefore be more suitable for liver cancer therapy.

테크네슘(technetium, Tc)과 레늄(rhenium, Re)은 주기율표상에서 7B족의 전이금속에 속한다. 두 원소는 유사한 화학적성질로 인하여 리간드와 배위결합으로 결합하여 유사한 화학적 구조를 갖는 착화합물을 형성한다. 방사성핵종 테크네슘-99m은 진단용으로 사용되며, 반면에 레늄-188은 핵의학분야에서 진단과 치료를 동시에 하는 테라노스틱스로 사용된다. 게다가 두 방사성핵종은 높은 비방사능으로 발생기에서 쉽게 생산이 가능하다.

간암 치료용 방사성의약품인 레늄-188-4-헥사데실-2,2,9,9-테트라메틸-4,7-디아자-1,10-데칸디올 (HTDD)/리피오돌 용액제제가 성공적으로 개발되었지만, 레늄-188을 표지하기 위한 친유성착체인 AHTDD의 제조를 위해서는 다단계 합성과정이 필요하였다. 나는 본연구에서 HTDD에서 양쪽에 젬 디메틸 그룹이 없는 4-헥사데실-4,7-디아자-1,10-데칸디티오아세테이트 (AHDD)를 개발하고 AHDD와 AHTDD를 키트화하려고 하였다. 아세틸기가 도입된 AHDD or AHTDD는 공기중에서 안정할 뿐만 아니라 표지 단계에서 티올에스터 결합이 쉽게 끊어져 레늄-188-HDD or 레늄-188-AHDD를 형성한다. AHDD는AHTDD보다 합성과정이 적으면서도 더 높은 표지 효율과 개선된 생체분포를 보일 수 있을 것이라 기대하였다. AHDD의 레늄-188 표지 효율은 98.8 ± 0.2%로 매우 높았으며, 리피오돌로 추출한 후에도 레늄-188-HDD/리피오돌의 전체 수율이 90.2 ± 2.6%로 레늄-188-HTDD/리피오돌보다 높았다 (p<0.01). 레늄-188-HDD와 레늄-188-HTDD의 생체 분포 비교 실험은 정상쥐에 약품을 정맥주사하여 수행하였다. 결과는 리피오돌의 색전효과로 인해 폐에서 방사능 섭취가 가장 높게 나타났으며, 폐의 섭취량은 레늄-188-HDD/리피오돌이 레늄-188-HTDD/리피오돌보다 높게 나타났다 (p<0.05). 결론적으로 본 연구에서 새롭게 개발된 레늄-188-HDD/리피오돌은 기존의 간암 치료용 방사성의약품인 레늄-188-HTDD/리피오돌과 비교하여 보다 향상된 표지 효율이나 생체분포를 보이기 때문에 향후 간암 치료에 더 적합할 수 있다.