6-Desmethyl-N-methyl Fluvirucin A1 의 전합성에 관한 연구

Abstract

Fluvirucin 은 1991년에 actinomycete 종으로부터 분리된 새로운 macrolactam 계 항생물질이다. 이 화합물은 Fluvirucin A1-2, B0-5 의 8종류가 분리, 보고된 바 있으며, Gram 양성 박테리아와 혐기성 박테리아 그리고 곰팡이에 대한 억제활성을 가지고 있다. 특히 Madin Darby Canine Kidney (MDCK) 의 세포에 있는 인플루엔자 바이러스 타입 A에 대해 in vitro 에서 강한 억제 효과를 보여 주목을 받고 있는 화합물이다. 또한 2007년 새로이 분리, 보고된 6-Desmethyl-N-methyl Fluvirucin A1 은 Haemonchus contorts 에 대해 강한 항 구충효과가 보고되었다. 이 Fluvirucin 화합물들은 구조적으로 비슷한 tridecanelactam 핵 (Fluvircinine) 을 가지고 있고 2번, 3번, (6번) 그리고 10번 탄소에 비대칭 탄소가 존재하고 있으며, 서로 멀리 떨어져 있는 이들 비대칭 탄소로 인하여 합성하기 매우 어려운 화합물로 인식되어 왔다. 지금까지 보고된 Fluvirucin series 합성의 예는, Fluvirucin B1 의 전합성은 A. H. Hoveyda 에 의해 보고되었고, B. M. Trost, 그리고 J. Vilarrasa 등의 연구팀에서는 Fluvirucinine B series 의 전합성에 대해 보고하였다. 또한 Fluvirucinine A1 및 A2 의 전합성은 본 연구팀에 의해 1999년 및 2010년 보고되었다. 2010년의 합성을 제외한 나머지 모든 Fluvirucin series 의 합성은 chiral auxiliary 및 catalyst 등을 이용하여 입체성을 도입하며, 14원환의 macrocyclization 을 통하여 모핵인 tridecanelactam 을 형성한다. 본 합성은 기술적 어려움과 함께 수율이 낮은 macrolactamization 단계 없이 본 연구실이 확립한 바 있는 aza-Claisen 전위 반응을 수행하여 6원환 lactam 으로부터 1차 ring expansion 을 거쳐 10원환 lactam 을 얻고, 새로이 얻은 카르보닐기 위치에 N-acyl iminium ion 중간체를 거쳐 입체선택적인 알킬화 반응 및 입체선택적인 (E)-silyl enol ether 형성 반응을 거치고 2차 전위반응을 수행하여 목적하는 14원환 macrolactam 을 입체선택적으로 얻어 6-Desmethyl-N-methyl Fluvirucin A1 의 기본 모획을 효과적으로 전합성하였다. 초기에 도입된 한 개의 비대칭 탄소와, 내부에 불포화 결합을 가진 medium sized ring 에서의 ring strain 에 의한 rigid conformation 을 이용하여 멀리 떨어져 있는 다른 2개의 비대칭 탄소의 입체성을 조절 (remote asymmetric induction) 함으로써 치환기의 위치 및 입체성을 목적하는 바 대로 조절할 수 있었다. 이러한 합성 전략은 구조적으로 비슷한 tridecanelactam 핵 (Fluvirucinine) 을 가지고 있고 다양한 치환기 및 다른 입체성을 가지고 있는 다른 Fluvirucin 계 천연성분 합성에도 응용될 수 있을 것이라 사료된다.