마늘에서 유래한 아조엔의 고혈당 치료효능 및 기전

Abstract

SIRT1 과 AMPK 신호는 대사성 질환 치료를 위한 약물학적 주요 타겟이다. Farnesoid X receptor (FXR) 은 담즙 감지 핵수용체로 포도당 대사 조절에 관여한다. 대사 조절에 있어서 AMPK 의 중요한 역할에도 불구하고, FXR 인산화와 활성이 SIRT1 매개성 AMPK 신호에 의해 조절되는지 여부는 규명되지 않았다. 따라서 본 연구는 SIRT1 에 의한AMPK 활성화가 FXR 활성을 조절하는 분자적 기전을 규명하고, 나아가 AMPK 의존적 FXR 의 활성화가 인슐린 저항성 개선에 미치는 영향을 연구하였다. 고지방식이를 먹인 마우스의 간조직에서 SIRT1 단백질 발현이 감소하였고, 이는 SIRT1 활성화제인 아조엔 투여에 의해 회복되었다. 이는 SIRT1 mRNA 수준의 증가 및 miR-34a 감소로도 지지되었다. 아조엔은 AMPK 신호를 통해 FXR 활성을 증가시켰고, 아조엔의 이러한 효과는 compound C 처치와 DN-AMPK 에 의해 상쇄되었다. 나아가 in vitro kinase assay 에서 AMPK 가 FXR 을 직접 인산화하였다. 또한 sirtinol 처치에 의하여 아조엔의 FXR 활성화 효과가 억제되는 현상은, SIRT1 매개 AMPK 활성화가 FXR 을 활성화한다는 것을 지지한다. 고지방식이를 먹인 마우스에 아조엔을 투여하였을 때 혈당 강하효능을 보였다. 이와 유사하게 아조엔은 간세포에서 포도당 생성을 감소시켰고, 근육세포와 지방세포에서는 포도당 흡수를 증가시켰다. 또한 아조엔이 인슐린 수용체 신호를 증진시키는 것을 IRS1 의 serine 잔기 인산화 감소와 tyrosine 잔기 인산화 증가로 확인할 수 있었다. 나아가 아조엔은 in vivo 와 in vitro 에서 공히 glucose-6-phosphatase 와 phosphoenolpyruvate carboxy kinase 의 유도를 억제하였다. 아조엔의 인슐린 신호 증진과 glucose-6-phosphatase의 억제 효과는 FXR knockdown에 의하여 상쇄되었다. FXR 의 리간드인 GW4064 또한 아조엔과 유사한 효과를 나타냈다. 이상의 결과는 아조엔에 의한 SIRT1 매개 AMPK신호가 FXR 을 인산화하여 활성화하고, 이러한 작용은 인슐린 신호를 회복시키고 혈당강하 효과를 나타냄을 증명한다.