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면역반응 억제를 위한 8-arm 가지 구조 PEG와 헤파린을 이용한 췌장소도의 표면 개질 연구
A study on surface camouflage of pancreatic islets using 8-arm branched PEG and heparin for the prevention of immune reactions

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Authors
임복현
Advisor
변영로
Major
약학과
Issue Date
2012-02
Publisher
서울대학교 대학원
Description
학위논문 (석사)-- 서울대학교 대학원 : 약학과, 2012. 2. 변영로.
Abstract
Type I Diabetes is an auto-immune disease, characterized by destruction of beta cells of pancreatic islets. Because of insulin deficiency, our bodies cannot utilize blood glucose as energy. Even though insulin injection is general treatment to diabetic patients and can lower blood glucose level to normal condition, it shows poor compliance from patients due to frequent subcutaneous injections. And it has disadvantages such as hypoglycemia induced by high dose of insulin. So, alternative therapy, islet transplantation has been researched to replace the insulin injection therapy and it is a promising therapy to cure diabetes mellitus. Once transplanted, islets can actively regulate and secrete proper amount of insulin in respond to blood glucose level reaching normoglycemia without hypoglycemic state. But, when islets are transplanted into recipients, transplanted islets are damaged by Instant Blood Mediated Inflammatory Reactions (IBMIR) such as platelet activation and blood coagulation and complement activation. Also, T cell mediated adaptive immunity damages islets resulting in graft rejection.
The aim of this study is to prevent immune reactions for successful islet transplantation using surface camouflage of islets with 8-arm branched PEG and Heparin, with FK506 treatment. The coverage, viability and functionality of islets were evaluated in vitro after surface camouflage with 8-arm branched poly(ethylene glycol) (PEG8) and unfractionated heparin (UFH).
An Immunoprotective effect of PEG8-UFH islets with FK506 were evaluated in intrahepatic allo-transplantation model. The islets from outbred SD rat were transplanted into the portal vein of inbred F344 rat. The mean survival time of PEG8-UFH islets was increased up to 6.8 ± 1.6 days,compared to that of unmodified islets, 3.6 ± 1.1 days. To prevent immune reactions more severely, FK506 0.5 mg/kg was daily administered intraperitoneally. The mean survival time of PEG8-UFH islets with FK506 was increased more up to 15.0 ± 2.1 days compared to that of unmodified islets with FK506, 8.0 ± 2.4 days. Based on the difference of survival time from two groups, we found that an immunoprotective effect of surface camouflage with PEG8 and UFH. And we conformed FK506 conferred more immunoprotective effect to PEG8-UFH islets. In conclusion, surface camouflage of islets using PEG8 and UFH with FK506 treatment can prevent islets from the immune reactions and it would be a useful method for successful clinical islet transplantation.
제 1형 당뇨병 환자의 경우, 인슐린을 생산할 수 있는 췌장소도 베타세포에 대한 자가면역반응으로 인슐린 부족이 나타나고 이로 인해 혈액 내 포도당의 이용이 원활히 되지 않게 된다. 대표적 치료법으로서 인슐린 피하 주사가 있으나, 환자의 순응도가 낮고 또한, 저혈당의 위험을 수반하는 문제점이 있다. 따라서 인슐린 주사의 대체요법으로서 췌장소도 이식법이 연구되며 주목 받고 있다. 이식된 췌장소도는 체내 혈당농도에 반응하여 적합한 양의 인슐린을 생산할 수 있으므로, 저혈당과 같은 위험성이 없는 장점이 있다. 그러나 임상에서 간문맥을 통한 췌장소도 이식 시 혈액과 접촉으로 인한 급성혈액매개염증반응이 일어나게 되고 이로 인해 췌장소도가 파괴된다. 또한, T세포 매개 면역반응으로 인해 이식된 췌장소도는 파괴되어 혈당 조절이 실패하게 된다.
본 연구의 목적은 성공적인 이식을 위해 8-arm 가지 구조 PEG와 헤파린을 이용하여 표면 개질하고, 면역억제제를 통한 수여자의 면역반응을 억제함으로써 거부반응을 최소화하는데 있다. 8-arm 가지 구조 PEG를 이용하여 면역세포의 췌장소도 침윤을 막고 헤파린을 이용해 혈액매개로 인한 염증반응을 억제하는 것이다. 분리 배양된 췌장소도에 FITC가 결합된 8-arm 가지 구조 PEG를 처리한 후, 공초점레이저주사전자현미경을 통해 췌장소도의 표면 개질을 확인하였다. 이후, FITC가 결합되지 않은 8-arm 가지 구조 PEG를 처리하고 그 위 표면에 FITC가 결합된 헤파린을 처리함으로써 표면 개질 여부를 확인하였다. 또한 원하는 농도의 PEG와 헤파린을 이용한 표면 개질이 췌장소도의 생존성이나 기능성에 영향을 주지 않는다는 것도 확인하였다.
렛트-렛트 (SD-F344) 동종이식 모델에서 간문맥을 통해 이식하였을 경우, 8-arm 가지 구조 PEG와 헤파린을 이용하여 표면 개질한 췌장소도의 생존기간이 3.6 ± 1.1 일에서 6.8 ± 1.6 일로 2~3일 정도 증가하였다. 면역반응을 보다 강력하게 막기 위해 0.5 mg/kg의 FK506를 병용하였을 경우, 보통의 췌장소도를 이식한 경우에 비해 표면 개질한 췌장소도의 생존기간이 8.0 ± 2.4 일에서 15.0 ± 2.1 일까지 증가하는 것을 알 수 있었다. 이처럼 표면 개질 방법과 면역억제제를 병용함으로써 생존기간을 늘릴 수 있었다. 또한 췌장소도의 표면 개질로 인한 면역억제 효과를 확인할 수 있었으므로, 이후 추가 연구를 통해 췌장소도 이식의 성공적인 방법으로 발전할 수 있을 것이다.
Language
eng
URI
http://hdl.handle.net/10371/155203

http://dcollection.snu.ac.kr/jsp/common/DcLoOrgPer.jsp?sItemId=000000000842
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College of Pharmacy (약학대학)Dept. of Pharmacy (약학과)Theses (Master's Degree_약학과)
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