miRNA expression profiles in angioimmunoblastic T-cell lymphoma and peripheral T-cell lymphoma and their clinical significance

Abstract

Purpose. We investigated expression profile, therapeutic response and prognostic implications of microRNAs (miRNAs) in angioimmunoblastic T-cell lymphoma (AITL) and peripheral T-cell lymphoma, NOS (PTCL-NOS). Experimental Design. Expression levels of 17 miRNAs were measured by real time PCR in 24 cases of AITL and 23 cases of PTCL tissues collected from the archival paraffin blocks. Correlation between the expression levels of miRNAs and various clinical parameters were statistically analyzed. Results. MiR-155 and miR-21 were found to be upregulated in AITL and PTCL-NOS as compared with normal lymphoid tissue (p=0.033; p<0.001). MiR-29b was upregulated in AITL and downregulated in PTCL-NOS. (p=0.033). When we compared between miRNA expression and chemotherapeutic response, we found that miR-101, miR-221, miR-106a and miR-223 were downregulated in the patients with complete remission in initial treatment. (p=0.007; p=0.003; p=<0.001; p=0.007) In addition, miR-221 decreased in the patients with response group. (p=0.032) In the AITL and PTCL-NOS, patients with high levels of miR-106a had a significantly shorter overall survival (OS) or progression free survival (PFS). (p=0.021; p=0.013) Upregulated miR-181a correlated with improved OS and PFS (p=0.002; p=0.025). Especially in AITL group, p-values were smaller than disease group (OS, p=0.001; PFS, p=0.003). But, there was no association in PTCL-NOS group. High levels of miR-17 and miR-125b were significantly associated with longer OS (p=0.003; p=0.032) and PFS (p=0.108; p=0.042). Multivariate analysis revealed that low miR-181a were independent poor prognostic factors of OS(p=0.008; HR=4.437) and PFS(p=0.033; HR=3.152). Conclusions. AITL and PTCK-NOS revealed different miRNAs expression with particular aberrancy of miR-155,-21, and -29b. The expression profiles of miRNAs can be predictors of chemotherapeutic response and patients outcome.

혈관면역모세포형 T세포 림프종과 말초T세포 림프종 미분류형은 드문 악성림프종의 분류로서 악성림프종 중에서도 예후가 나쁜 것으로 알려져 있다. 말초T세포 림프종은 B세포 림프종에 비해 예후인자와 치료에 대한 연구가 아직 미진한 실정이다. 미세리보핵산은 유전자의 전사 후 조절을 통해 세포의 성장, 분화, 세포소멸, 및 배아발생 등에 관여하는 것으로 알려져 있다. 미세리보핵산은 그 종양형성과 억제에 관여해 oncomiRs(종양형성미세리보핵산)나 tumor-suppressor miRs(종양억제미세리보핵산)등으로 불리기도 하며 종양의 치료반응 또는 예후에도 관여한다는 증거들이 많이 보고되고 있다. 미세리보핵산은 혈액 종양에서는 주로 B세포 림프종을 대상으로 연구되고 있으며 말초T세포 림프종에서는 연구된 바가 거의 없다. 따라서 본 연구에서는 말초T세포 림프종의 하위분류인 혈관면역모세포형 T세포 림프종과 말초T세포 림프종 미분류형에서 미세리보핵산의 발현의 차이를 비교분석하고 임상양상과 항암치료반응, 그리고 예후와의 관련성을 연구하였다. 총 58례를 대상으로 하였으며 이 중 혈관면역모세포형 T세포 림프종은 24례이며 말초T세포 림프종 미분류형은 23례, 그리고 정상 림프조직이 11례 포함되었다. miR-155, miR-17 (miR 17-92 cluster), miR-21, miR-146a, miR-125b-1, miR-181a-1, miR-126, miR-101-1, miR-103-1, miR-221, miR-15a, miR-16, miR-29b, miR-106a, miR-143, miR-223, miR-326의 총 17개의 미세리보핵산을 분석하였다. 포르말린에 고정된 파라핀 포매 조직(Formalin-Fixed and Paraffin-Embedded (FFPE) Tissue)에서 미세리보핵산을 추출한 뒤 실시간 중합효소연쇄반응을 통하여 조사하였다. 혈관면역모세포형 T세포 림프종과 말초T세포 림프종 미분류형을 합한 말초T세포림프종 분류와 정상 림프조직을 비교하였을 때 MiR-155와 miR-21이 말초T세포림프종에서 뚜렷이 증가된 것이 확인되었다(p=0.033; p<0.001). 항암치료반응성과 미세리보핵산의 발현 정도를 비교해 보았을 때는 miR-101, miR-221, miR-106a, miR-223의 4가지 미세리보핵산이 완전관해를 보인 집단에서 감소되어 있는 것이 관찰되었다(p=0.007; p=0.003; p=<0.001; p=0.007). 또한 miR-221은 완전관해와 부분관해를 보인 집단에서 유의하게 감소되어 있는 결과를 보였다(p=0.032). 미세리보핵산의 발현 정도와 예후를 살펴보았을 때는 완전관해를 보인 집단에서 감소되어 있던 miR-106a가 낮은 집단이 전반적 생존율(overall survival)과 재발 없는 생존율(progression free survival) 모두에서 더 좋은 예후를 보였다(p=0.021; p=0.013). 또한 miR-181a가 증가된 집단은 더 좋은 예후를 보였으며 이는 전반적 생존율과 재발 없는 생존율 모두에서 나타났다(p=0.002; p=0.025). 통계적으로 의미 있는 결과는 혈관면역모세포형 T세포 림프종에서 더 뚜렷하게 나타났다(OS, p=0.001; PFS, p=0.003). 그 외에도 of miR-17(OS,p=0.003; PFS,p=0.108)과 miR-125b(OS p=0.032; PFS, p=0.042) 역시 더 좋은 예후를 보이는 집단에서 증가되어 있었다. 나이, 국제말초T세포림프종예후지수(IPTCLP), B 증상과 함께 다변량 분석을 해 보았을 때, miR-181a의 상승이 전반적 생존율(p=0.008; HR=4.437)과 재발 없는 생존율(p=0.033; HR=3.152) 모두에서 독립적인 좋은 예후인자로 나타났다. 17개의 미세리보핵산의 발현 양상은 정상 림프조직과 말초T세포 림프종 간에 차이를 보였다. 또한 몇몇 미세리보핵산은 말초T세포 림프종 내에서 항암치료 반응성과 예후에 관여하는 의미 있는 인자 중 하나로 생각된다. 이 연구에서 밝혀진 미세리보핵산에 대한 정보는 미세리보핵산들이 말초T세포 림프종 내에서 종양형성과 항암치료반응, 그리고 예후에 이르기까지 어떠한 방식으로 작용하는지 구체적으로 밝히기 위한 앞으로의 연구에 첫 걸음이 될 것이라고 생각된다.