Inclusion complex of Loperamide hydrochloride using Supercritical Anti-Solvent (SAS) process

Abstract

로페라마이드 (lopermide hydrochloride)는 물에 잘 녹지 않고 쓴 맛을 지닌 지사제이다. 본 연구에서는 베타-사이클로덱스트린 (β-Cyclodextrin) 을 첨가하고 적절한 조제 방법을 이용하여 로페라마이드의 물성을 개선시키고자 하였다. 우선, 수용액 상에서의 로페라마이드와 베타-사이클로덱스트린의 상호관계를 알아보기 위하여 2차원 NMR 기법을 도입하여 화학양론, 결합상수 및 화합물의 구조적 정보를 밝혀내었다. Job의 연속변화법에 따라 일 대 일의 화학양론을 얻을 수 있었고, Hannah와 Ashbaugh의 수식에 따라 결합상수 값, 42.2M-1을 계산하였다. 특히, 2차원 NMR 기법의 하나인 ROESY (Rotating Frame Overhauser Effect Spectroscopy) 분석을 통하여 로페라마이드 분자 구조 내의 페닐기가 베타-사이클로덱스트린의 동공 안으로 들어가며 포접화합물을 형성하는 것을 확인할 수 있었다. 이러한 구조적 분석은 HSQC(Heteronuclear Single-Quantum Correlation Spectroscopy) 와 HMBC (Heteronuclear Multiple-Bond Correlation Spectroscopy)를 통하여 분자 구조를 이루는 핵종의 화학적 이동 피크 값 (δ, ppm)이 규명된 후에 이루어질 수 있었다. 로페라마이드 샘플은 물리적 혼합, 동결건조, 및 초임계 유체 공정(ASES)을 이용하여 제조되었다. 제조 방법에 따라 입자의 모양이 변하였으며, 그에 따른 열적 특성과 용출 특성도 두드러지게 나타났다. ASES 공정으로 얻은 로페라마이드와 베타-사이클로덱스트린 화합물의 경우 용출률이 크게 증가한 것으로 나타나 포접이 성공적으로 이루어졌음을 알 수 있었다. 결과적으로 이번 연구를 통해서 ASES공정을 이용한 포접화합물의 제조방법이 약물의 물성개선에 효과가 있음을 알 수 있었다.