한국인 나이관련황반변성에서 유전학적 요인과 환경 요인의 관련성 분석

Abstract

Purpose: This study was aimed to investigate the associations of genetic factors, environmental factors, and their interactions with Age-related Macular Degeneration (AMD) in Korean patients and normal elderly people using candidate gene single nucleotide polymorphism (SNP) analysis. Methods: This was a case-control study including 463 Korean AMD patients and 395 normal Korean control subjects. 86 SNPs from 31 candidate genes were analyzed using multiplex PCR (iPLEX, Sequenom, San Diego, CA). Demographic and environmental factors were age, sex, smoking, body mass index, systemic diseases and diet. Interaction of SNP genotypes with environmental factors were also analyzed in association with risk of AMD. Detailed analyses were performed regarding the subtypes of AMD including polypoidal choroidal vasculopathy (PCV). Results: Variants in two genetic loci in 10q26 (rs10490924, ARMS2, OR=2.86, log additive P=3.18E-21 and rs11200638, HTRA1, OR=2.79, log additive P=2.69E-21) showed significant associations with AMD. Variants in rs800292 (CFH) was significantly associated with only exudative AMD (OR=1.672, 95%CI=1.317-2.122, P=2.41E-5). Among SNPs in CFH, rs800292 showed the strongest association with AMD (log additive P=0.000709) and rs1061170 (Y402H) variant was not associated with AMD (log additive P=0.01518). No reported SNPs in other genes including C2, CFB, CFI, SERPING1, APOE, CRP, VEGF, TLR3 and ELN showed associations with AMD (P>0.05). While variants in ARMS2/HTRA1 were associated with both early and late AMD, CFH variants was associated with only late AMD. The population-attributable risk was 65.9% for rs10490924 (ARMS2), 65.1% for HTRA1 (rs11200638), and 40.5% for rs800292 (CFH). The association of AMD with SNPs in ARMS2/HTRA1 and CFH were amplified when interacted with smoking and the interaction was more distinct with PCV than other subtypes of AMD. The Joint effect of ARMS2/HTRA1 and smoking for PCV was greater than a mere additive scale (Synergy index=2.470 and 2.517). Among dietary factors, the green tea intake two or three times per week had a protective effect for exudative AMD with OR of 0.490 (0.245-0.981). Prediction model to estimate the risk of AMD in Korean population was made by including five variables: age, smoking, hypertension, rs10490924, and rs800292. Conclusions: Analysis of genetic and environmental factors in the Korean cohort indicates different genetic pathogenesis of AMD from Caucasians and enabled the development of prediction model for AMD in Koreans. Korean AMD is characterized by ARMS2/HTRA1 being the major contributing genes in all subtypes of AMD and by the interaction of genetic susceptibility with modifiable environmental factor, smoking especially with PCV. Our prediction model using genetic and clinical factors could help Korean elderly people to predict the development of AMD and might lead to early intervention, ultimately, restoring vision.

목적: 본 연구는 한국인 나이관련황반변성 환자와 정상 노인을 대상으로 후보유전자의 단일염기다형성 분석을 통하여 나이관련황반변성과 관련된 유전학적, 환경학적 요인과 관련 요인들간의 상호작용을 알아보고자 한 연구이다. 방법: 본 연구는 한국인 나이관련황반변성 463명과 정상 한국노인 395명을 대상으로 한 유전학적 환자-대조군 연구이다. 31개 후보 유전자의 86개의 단일염기다형성을 multiplex PCR 을 이용하여 분석하였다. 분석에 포함된 인종학적, 환경적 요인들에는 나이, 성별, 흡연, 체질량지수, 전신질환, 식이가 포함되었다. 나이관련황반변성에 대한 유전학적 단일염기다형성과 환경 요인들간의 상호작용 또한 분석하였다. 결절성맥락망막병증을 포함한 나이관련황반변성의 세부 아형들에 대한 추가적인 분석을 또한 시행하였다. 결과: 10q21에 위치한 2개의 단일염기다형성이 나이관련황반변성과 의미있는 관련성을 보였다 (rs10490924, ARMS2, OR=2.86, log additive P=3.18E-21 and rs11200638, HTRA1, OR=2.79, log additive P=2.69E-21). CFH 유전자의 단일염기다형성 중 rs800292 는 삼출성 나이관련황반변성과 의미있는 관련성을 보였으며 (OR=1.672, 95%CI=1.317-2.122, P=2.41E-5, rs1061170 (Y402H)의 염기변이는 나이관련황반변성과 의미있는 관련성을 보여주지 못 하였다 (log additive P=0.01518). 나이관련황반변성과 관련성이 보고된 적 있는 C2, CFB, CFI, SERPING1, APOE, CRP, VEGF, TLR3, ELN 의 단일염기다형성 중 의미있는 관련성을 보인 다형성은 없었다. ARMS2/HTRA1 의 단일염기다형성이 초기와 후기 나이관련황반변성과 관령성을 보인 반면 CFH유전자의 다형성은 후기 나이관련황반변성과만 관련성이 있었다. 인구-기인 위험도는 65.9% for rs10490924 (ARMS2), 65.1% for HTRA1 (rs11200638), and 40.5% for rs800292 (CFH) 이었다. ARMS2/HTRA1, CFH 의 나이관련황반변성과의 관련성은 흡연과 상호작용이 있었으며 그러한 상호작용은 결절성맥락망막병증에서 더욱 두드러졌다. 식이 요인 중 녹차의 주당 2-3회의 섭취는 삼출성 나이관련황반변성에 대한 보호효과가 있었다. (OR=0.490, 95% CI=0.245-0.981) 나이관련황반변성과 의미 있는 관련성을 보인 요인 중 나이, 흡연, 고혈압, rs10490924, rs800292의 단일염기다형성을 이용하여 질병예측모델을 구축하였다. 결론: 한국인 나이관련황반변성은 서양인과는 다른 유전학적 병인을 보였으며 특히 ARMS2/HTRA1 유전자가 모든 아형의 나이관련황반변성의 가장 중요한 유전자이다. 본 연구에서 보인 유전학적, 임상적 요소를 이용한 질병 예측 모델은 한국인 노인들에서 나이관련황반변성의 발생을 예측하고 조기 치료를 통한 시력의 회복과 유지에 기여할 것으로 예상된다.