Studies on the memory differentiation of CD8+ T cells by monocyte-derived dendritic cells during acute infection

Abstract

Monocyte-derived dendritic cells (moDCs) have been shown to robustly expand during infection; however, their roles in anti-infectious immunity remain unclear. Here, I found that moDCs were dramatically increased in the secondary lymphoid organs during acute LCMV infection in an interferon-γ (IFN-γ)-dependent manner. I also found that priming by moDCs enhanced the differentiation of memory CD8+ T cells compared to differentiation primed by conventional dendritic cells (cDCs) through upregulation of Eomesodermin (Eomes) and T cell factor-1 (TCF-1) expression in CD8+ T cells. Consequently, impaired memory formation of CD8+ T cells in mice that had reduced numbers of moDCs led to defective clearance of pathogens upon rechallenge. Mechanistically, attenuated interleukin-2 (IL-2) signaling in CD8+ T cells primed by moDCs was responsible for the enhanced memory programming of CD8+ T cells. Therefore, these findings unveil a specialization of the antigen-presenting cell subsets in the fate determination of CD8+ T cells during infection and pave the way for the development of a novel therapeutic intervention on infection.

단구-유래 항원 제시 세포 (Monocyte-derived dendritic cell; moDC)는 평상시에는 드물게 존재하지만, 각종 감염 및 염증 환경에서 그 수가 폭발적으로 증가한다고 알려져 있다. 하지만, moDC의 정확한 분화 기전이나 CD8 T 세포의 기능에 미치는 영향 등은 아직 불분명한 부분이 많다. 본 연구에서는 moDC의 분화 과정과 이 세포가 CD8 T 세포 반응에 어떤 역할을 하는지를 규명하였다. 먼저 급성 Lymphocytic Choriomeningitis virus (LCMV) 로 감염한 마우스 체내 장기 및 혈액에 moDC가 감염이 진행될수록 그 수가 증가하는 것을 관찰하였고, 염증성 사이토카인 IFN-γ를 중화하였을 때 moDC의 수가 감소하는 것을 확인함으로써 moDC의 증가가 IFN-γ 의존적인 현상임을 규명하였다. 또한, 골수의 전구세포 중 common monocyte progenitor cells (cMoPs)가 IFN-γ의 수용체를 특징적으로 높게 발현하고 있음을 보여주었고, 이 전구 세포가 IFN-γ의 신호를 직접 받아 moDC로 분화하는 세포임을 확인하였다. moDC 또는 기존 CD8 T 세포를 자극하여 활성화시킨다고 알려진 수지상 세포 (conventional dendritic cell; cDC)를 시험관 내에서 CD8 T 세포와 함께 배양하고 CD8 T 세포의 분화 양상을 관찰했을 때, 두 종류의 항원 제시 세포가 CD8 T 세포 분화를 다르게 조절하는 것을 확인할 수 있었다. cDC에 의해 자극된 CD8 T 세포가 효과적으로 항원-특이적인 세포 사멸능을 가지는 데에 반해, moDC의 자극을 받은 CD8 T 세포는 그 능력이 감소되어 있었다. 하지만, moDC에 의해 자극된 CD8 T 세포는 더 오래 살아남는 기억 세포로 분화하는 양상을 나타내었다. moDC가 결핍되어 있는 마우스에 LCMV를 감염시켰을 때에도, 해당 마우스는 효과기 T 세포 반응을 유지하고 있는 반면에 기억 T 세포 반응은 현저히 저하되어 있었다. moDC는 cDC보다 T 세포 활성화에 중요한 사이토카인인 IL-2를 생성하는 능력이 낮았고, 이것이 moDC가 CD8 T 세포를 기억 세포로 분화시키는 능력을 부여함을 확인하였다. 본 연구는 CD8 T 세포의 기억 세포로의 분화가 moDC의 자극을 받아 일어난다는 것을 규명함으로써, 백신 개발 전략에 새로운 타겟을 제시하였다는 데에 의의가 있다.