Impact of Frailty on Immune Response to Varicella-Zoster Vaccine in Community-dwelling Older Adults

Abstract

Introduction: The higher incidence rate of herpes zoster in older individuals correlates with a decline in varicella-zoster virus (VZV)-specific T-cell-mediated immunity. To evaluate whether, in older individuals, the immunogenicity of the herpes zoster live-attenuated vaccine (ZVL) is influenced by frailty status or baseline cytokine levels, individuals aged ≥65 years were prospectively enrolled. Methods: After undergoing evaluation for frailty status (K-FRAIL scale), cytokine levels, and comprehensive geriatric assessment, the individuals enrolled for the study were administered with ZVL from April 2016 to September 2016. Humoral and cellular immunogenicity were analyzed using enzyme-linked immunosorbent assays (ELISAs) for the VZV-specific IgG antibody and VZV-specific enzyme-linked immunospot (ELISPOT) assays, respectively, six weeks before and after the administration of ZVL. Cytokine (transforming growth factor-alpha, interleukin-6, and interleukin-1ß) levels and high-sensitivity C-reactive protein (hsCRP) levels were measured using highly sensitive multiplex assay and turbidimetric immunoassay. Results: Among 69 participants (mean age=74.3 years); 2, 29, and 38 participants were categorized as frail, pre-frail, and robust, respectively. Non-robust group (n=31) was defined as the composite of pre-frail and frail participants. Thirty-seven participants had a >2 geometric mean fold rise (GMFR) in IgG antibodies, 22 additional participants had ≥10 SFCs/106 PBMCs (Peripheral blood mononuclear cells), from 35/69 to 57/69 participants, and 42 experienced a two-fold GMFR in SFCs six-weeks after vaccination. The GMFR in the antibody titers was similar in the robust and non-robust groups; moreover, the baseline ELISPOT assay geometric mean values were not significantly different before or after vaccination. We observed no significant correlations between baseline cytokine levels and immunogenicity. Conclusion: Approximately half of the participants in this study experienced a two-fold rise in antibodies and additional one-third of the subjects showed ≥10 SFCs after ZVL administration, suggesting that the ZVL can boost immunity in non-robust older adults (especially pre-frail) as compared to robust older adults.

서론: 노인 인구에서 대상포진의 높은 유병률은, 수두 바이러스에 대한 T-세포 면역 감소와 관련이 있다. 65세 이상 노인 인구에서 노쇠 상태와 기저 혈중 사이토카인 농도에 따른 약독화 생수두백신 (조스타박스)의 면역 생성능을 확인 하고자 한다. 방법: 2016년 4월에서 2016년 9월까지, 분당서울대학교병원에서 65세 이상 연구 참여 대상자를 전향적으로 모집하여 K-FRAIL (한국형 노쇠 설문지) 로 노쇠 상태를 평가 하고, 노인포괄평가, 혈중 사이토카인 농도를 측정 후 약독화 수두 생 백신을 접종 하였다. 노인포괄평가는 동반질환, 복용 약제, 악력, 보행속도, 일상생활 수행능력 (Activity of Daily Living, ADL), 도구적 일상생활 수행능력 (Instrumental Activity of Daily Living, IADL), 인지기능 평가, 노인 우울증 평가, 영양 평가, 섬망 발생 위험 평가 등으로 구성되어 있는 다학제적 평가 도구이다. 세포성,체액성 면역생성능은 효소결합면역점 (ELISPOT assay) 측정과 효소결합면역흡착층정법 (ELISA assay) 으로 백신 투여 전과,백신 투여 6주후 확인 하였다.사이토카인은 고민감 복합 측정 (high-sensitive multiplex assay) 로 측정 하였고, 고민감 C-단백 반응 (hsCRP)은 비탁도 면역측정법 (turbidimetric immunoassays) 으로 측정하였다. 체액성면역은 대상포진바이러스에 특이적으로 결합하는 환자 혈액내IgG 항체의역가와 (geometric mean value, GMV), 항체의증가배율(geometric mean fold rise, GMFR), 항체가2배이상증가한경우(2 ≥ GMFR) 를 기준으로 평가하였다. 세포성면역은106개의 말초 단핵세포 (PBMCs) 당 대상포진 항원에 반응하여 IFN-γ 를 생성하여 반응한 세포의 개수 (Spot Forming Cells, SFCs)로 확인 하였다. 우선 10 SFCs/106 PBMCs 의 세포 면역을 달성 하였는지 여부를 백신 투여 전/후에 확인 하였다. 이후에는 백신 투여 전 10개 이상이었던 군과 10개 이하였던 군으로 나누어 분석 하였다. 백신 투여 전 대상포진 항원에 반응하는 세포의 수가 10 SFCs/106 PBMCs 이하의 세포면역을 보인 환자들의 경우, 백신 투여 후 10 SFCs/106 PBMCs 이상으로 증가 하였는지를 확인 하였다. 백신 투여 전 대상포진 항원에 반응하는 세포의 수가 10 SFCs/106 PBMCs 이상인 경우, 백신 투여 전 후 106 PBMCs당 반응하는 세포의 수 (geometric mean value, GMV), 반응 세포의 증가배율(geometric mean fold rise, GMFR), 반응세포가2배이상증가한경우(2 ≥ GMFR) 를 기준으로 평가하였다. 결과: 총 69명의 (평균 연령 74.3세)대상자가 연구에 참여 하였으며, 전체 환자 중 2명, 29명, 38명의 참여자가 노쇠 (frail), 전노쇠 (pre-frail), 건강 (robust) 군으로 분리 되었다. 노쇠군과 전노쇠군의 합은 비-건강 (non-robust) 분으로 분류 되었으며 31명의 환자가 이 군에 해당 하였다. 연구 결과 체액성 면역 지표로서 37명의 참여자가 약독화 수두 생 백신 투여 6주후 2배 이상의 항체 생성능 (2 ≥ GMFR)을 나타내었으며, 세포성 면역 지표로서 10 SFCs/106 PBMCs 개 이상의 세포 면역을 보인 환자의 수가, 백신 투여 전에 35명 비교하여 백신 투여 후 57명으로, 22명의 환자가 추가로 10 SFCs/106 PBMCs 개 이상의 세포 면역능을 가지게 되었다. 또한 42명이 2배 이상의 세포 면역능 증가가 (2 ≥ GMFR) 있었다. 항체의 증가비 (GMFR) 는 건강군과 비-건강군에서 비슷하였으며, 백신 투여 전과 6주 후 세포면역수치 또한 통계적으로 유의한 차이를 보이지 않았다. 백신 투여 전 혈중 사이토카인 농도 상태와, 백신 투여 후 면역 생성능간에 상관관계는 관찰되지 않았다. 결론: 본 연구에서 지역사회 거주 고령자 참가자의 약 2/3 이상이 약독화 수두 생 백신 투여 후 세포 면역 생성을 보이고, 약 절반 이상이 항체가 2배 이상을 달성 하였다. 또한 세포성 면역과 체액성 면역 생성 능력에서 비건강 노인군과 건강노인군에서 통계적으로 유의한 차이를 보이지 않았다. 이는 약독생수두백신이 지역사회 건강 그리고 비 건강 노인에서도 건강 노인과 비슷한 면역 증강을 유도 한다는 것을 시사 한다.