PCN-223 as a Drug Carrier for Potential Treatment of Colorectal Cancer

Abstract

Colorectal cancer (CRC) is the second leading cause of cancer-related deaths worldwide, which is often treated with intravenous 5-fluorouracil (5FU). However, 5FU frequently shows low therapeutic efficacy and serious adverse events. Particulate drug carriers able to enhance intracellular delivery could be advantageous, since higher 5FU concentrations would be engulfed by cancer cells during a relatively short residence within the rectal space to improve local anti-cancer efficacy. Therefore, we propose a novel material based on a zirconium-based metal-organic framework (MOF), PCN-223, as a potential carrier of 5FU for rectal delivery of treatment for CRC. PCN-223 nanoparticles, prepared by the solvothermal method, exhibited a highly porous structure, whereby 79.4 µg/mg 5FU could be encapsulated and released in a sustained manner over 2 h. In vitro, PCN-223 was internalized by the human CRC cell line, HCT-116, within 2 h, representing the period that rectally delivered particles reside within the rectum. Consequently, 5FU-loaded PCN-223 (5FU@PCN-223) treatment decreased the viability of HCT-116 cells compared with treatment with a bolus 5FU solution, suggesting improved drug efficacy over a short exposure time. Therefore, PCN-223 may be a promising carrier for rectal delivery of 5FU for treatment of CRC.

본 연구에서는 새로운 물질인 금속 유기 골격체 중 하나인 PCN-223을 대장암 치료에 사용되는 항암제 5-플루오로우라실 (5FU) 의 직장 전달 캐리어로 제안한다. 나노입자 PCN-223은 수열합성법에 기반하여 제조되었으며, 주사 전자 현미경과 동적 광산란 측정을 통해 입자의 크기 및 형태를 확인하였다. 또한, 분말 X 선 회절과 N2 흡착-탈착 측정을 이용한 구조 확인을 통해 PCN-223의 결정성과 높은 다공성 특징을 확인하였다. 5FU를 PCN-223의 세공 내에 담지 하였을 때 79.4 µg/mg 의 약물이 탑재되었으며, 탑재된 약물은 2시간 동안 지속적으로 방출되는 형상을 보였다. 직장으로 주입된 입자가 직장 내에 머물기로 예상되는 시간은 2시간이므로, 이를 토대로 PCN-223의 인간 대장암 세포 HCT-116으로의 유입 실험을 진행하였다. 그 결과, PCN-223은 클라트린 단백질을 매개체로 하여 에너지 의존적으로 세포 내로 이입되며, 2시간 동안 효율적으로 유입됨을 확인하였다. 5FU가 탑재된 PCN-223 (즉, 5FU@PCN-223)과 5FU 용액의 잠재적 항 종양 효능을 비교하였을 때, 5FU@PCN-223의 경우 더욱 확실하게 세포 생존률을 감소시켰다. 이는 PCN-223의 효율적인 세포 내 유입에 의해 짧은 시간 노출됨에도 5FU@PCN-223은 향상된 약효를 보인다는 것을 의미한다. 따라서, 본 연구는 PCN-223이 대장암 치료를 위한 5FU의 직장 전달에 유망한 전달체로 사용될 수 있다는 결론을 내리는 바이다.