타우의 세포 간 전이 과정에서 톨 유사 수용체 2의 역할

Abstract

Neurodegenerative diseases have common pathological features such as progressive accumulation of misfolded proteins, aggregation of certain pathogenic proteins in specific brain areas and neuronal cell death in those areas. In tau diseases, including Alzheimer's disease, tau is known to act as an etiological protein. Tau binds to microtubules and contributes to the assembly and stability of microtubules but separates from microtubules during pathological conditions. Isolated tau causes non-ideal structural changes, causing aggregation or secretion out of the cell and propagation to adjacent neurons. Various types of tau are secreted to adjacent neurons and causes tau aggregates to accumulate faster in those cells, leading to cell death. To date, it is not known exactly how the secreted tau enters other cells. Recently, it has been reported that Toll-like receptor 2 (TLR2), a pattern recognition receptor present on the surface of cells, is associated with Alzheimer's and Parkinson's disease. Despite many studies, no studies have shown the association between tau and TLR2. Therefore, the aim of this study was to investigate whether TLR2 is involved in the cell-to-cell propagation of tau. In this experiment, the extracellular secretion and uptake of tau was established in a trans-well system. I confirmed that the uptake of tau increased during conditions of overexpressed TLR2 or during its activation with drugs. It was first shown that tau can activate TLR2 and that activated TLR2 is involved in the uptake of tau. In addition, it was confirmed that TLR2 could further increase autophagy induction by tau. Based on this, a total of eight TLR2 antibody screenings were performed to determine whether the uptake of tau increased by TLR2 could be reduced by TLR2 antibody treatment. Indeed, I confirmed that TLR2 antibody treatment significantly reduced tau uptake. This study revealed that TLR2 can mediate cell-to-cell propagation of tau and that TLR2 could increase autophagy induction by tau. Furthermore, TLR2 antibody treatment can decrease uptake of tau. These suggest that TLR2 could be a therapeutic target for delaying the spread of tau.

퇴행성 뇌질환(neurodegenerative disease)은 특정 뇌부위에 특정 병인 단백질의 구조적 변성체(misfolded protein) 및 응집체(aggregates)의 점진적인 축적과 해당부위의 신경세포 사멸이라는 공통적인 병리적 특징을 갖는다. 알츠하이머병을 비롯한 타우병증에서는 타우가 병인 단백질로 작용한다는 것이 알려져 있다. 타우는 미세소관에 결합하여 미세소관의 조립과 안정성에 기여하지만 병리적 조건에서는 미세소관으로부터 분리된다. 분리된 타우는 비이상적 구조 변화를 일으켜 응집현상을 유발하거나 세포 밖으로 분비되어 인접한 신경세포로 전파된다. 다양한 형태의 타우가 인접한 신경세포로 분비되며 이를 전달받은 세포에서는 더 빠르게 타우 응집체가 축적되어 결국 세포 사멸에 이르게 된다. 현재까지 분비된 타우가 어떤 경로로 다른 세포로 유입되는지는 정확히 밝혀지지 않았으나 최근 세포의 표면에 존재하는 패턴-인지 수용체 중 하나인 톨 유사 수용체 2(TLR2)가 알츠하이머병과 파킨슨병에서 연관이 있다는 연구결과들이 보고되었다. 하지만 많은 연구에도 불구하고 아직까지 퇴행성 뇌질환 모델에서 타우와 TLR2의 연관성을 보여준 연구는 없다. 따라서 본 연구에서는 알츠하이머병 및 타우병증에서 주요 병인단백질로 밝혀진 타우가 세포 외로 분비된 후, 이들이 인접 신경세포로 유입되는 과정에서 TLR2가 관여하는지 알아보고자 하였다. 본 실험에서는 타우의 세포 외 분비 및 유입되는 현상을 trans-well system에서 구축하였으며 이를 이용해 TLR2를 과발현시키거나 약물을 이용해 활성화시키는 조건에서 타우의 유입이 증가하는 것을 확인하였다. 이를 통해 타우가 TLR2를 활성화시키고, 활성화된 TLR2는 타우의 유입에 관여한다는 것을 처음으로 밝혔다. 더불어 타우에 의해 TLR2가 활성화되면 세포 내 autophagy가 증가하는 것을 확인하였다. 이를 바탕으로 TLR2에 의해 증가된 타우의 유입이 TLR2 항체 처리를 통해 감소될 수 있는지 알아보기 위해 총 8종의 TLR2 항체 스크리닝(antibody screening)을 진행하였고, 그중 3종류의 TLR2 항체가 타우의 유입을 유의미하게 감소시킬 수 있음을 확인하였다. 본 연구를 통해 타우가 세포 간 전이되는 과정에서 TLR2에 의해 유입이 매개될 수 있음을 밝힘과 동시에 TLR2가 타우에 의한 자가포식을 증가시킬 수 있으며 TLR2 항체 처리시 타우의 유입이 감소하는 것을 보여줌으로써 TLR2가 타우의 전파현상을 지연시킬 수 있는 치료 타겟이 될 수 있음을 제시하였다.