비폐쇄성 관상동맥질환 환자에서 예후 및 약물 치료 효과 예측을 위한 위험도 층화 모델의 개발

Abstract

서론: 전통적으로 관상동맥 협착이 심해서 심근허혈이 발생할 위험성이 높은 폐쇄성 관상동맥질환을 유의미한 관상동맥질환으로 정의하고, 이들을 대상으로 재관류 치료와 약물치료를 시행하였다. 하지만 최근 CT 관상동맥조영술의 광범위한 활용으로 비폐쇄성 관상동맥질환의 진단이 증가하면서, 비폐쇄성 관상동맥질환 역시 주요 심혈관계 사건의 발생과 관련이 있음이 밝혀졌다. 최근 비폐쇄성 관상동맥질환 환자에서 아스피린과 스타틴 등의 약물 치료 효과에 대한 일부 연구 결과들이 발표되었으나, 현재 비폐쇄성 관상동맥질환 환자에서 어떤 환자를 선별하여 어떻게 치료해야 할지에 대한 구체적인 지침이 확립되어 있지는 않은 실정이다. 이에 본 연구에서는 비폐쇄성 관상동맥질환 환자의 주요심장사건 발생에 대한 영향 인자를 파악하고 비폐쇄성 관상동맥질환의 위험도 예측 모델을 개발하고자 한다. 아울러 위험도에 따른 예방적 치료효과를 확인하여 비폐쇄성 관상동맥질환의 치료전략 수립에 객관적 근거를 제시하고자 한다.

방법: 2007년부터 2011년까지 서울대학교병원과 분당서울대학교병원에서 CT 관상동맥조영술을 시행한 성인 환자로 구성된 코호트를 국민건강보험공단 및 통계청 자료와의 연계를 통하여 5년간 주요심장사건 (사망, 심근경색, 관상동맥 재관류술)의 발생을 추적하였다. 비폐쇄성 관상동맥질환 환자를 선별하여 주요심장사건 발생 관련 예측인자를 확인하고, 위험도 예측 모델을 개발하였으며, 이에 대한 내적, 외적 타당성 평가를 시행하였다. 또한 개발된 위험도 예측 모델을 활용하여 비폐쇄성 관상동맥질환자의 위험도를 층화하고, 위험군에 따른 주요심장사건 발생을 정상군 및 폐쇄성 관상동맥질환자와 비교하였다. 각 위험군에서의 예방적 약물 (아스피린, 스타틴)의 효과도 평가하였다.

결과: 본 연구에 사용된 자료원은 CT 관상동맥조영술을 시행한 80세 미만의 성인 환자 25,087 명이었으며, 6,243명에서 협착률 1-49%의 비폐쇄성 관상동맥질환이 관찰되었다. 비폐쇄성 관상동맥질환의 위험도 예측 모델의 개발을 위하여 위험인자 관련 변수의 결측값이 없는 4,391명의 환자로 도출 코호트(derivation cohort)를 구성하였다. 도출 코호트의 기저 특성 및 주요임상사건의 발생률을 전체 비폐쇄성 관상동맥질환 환자와 비교하였을 때 유의한 차이는 없었다. 도출 코호트의 평균 연령은 61세였으며, 남자가 다수(67%)를 차지하였다. 입적 후 5년간 주요심장사건의 발생률은 6.0%로 사망이 2.3%, 심근경색이 1.8%, 그리고 재관류술이 2.8%였다. 로지스틱 회귀분석을 이용하여 유의한 주요심장사건 발생 위험인자를 확인하였으며, 최종 선정된 위험인자는 연령, 성별, 고혈압, 당뇨병, 혈색소, 고감도 C-반응단백, 그리고 비폐쇄성 관상동맥질환이 관찰되는 혈관의 수였다. 위험지수는 0(위험인자가 전혀 없는 경우)~13(모든 위험인자를 가진 경우)점까지 분포하였다. 지수에 따라 저위험군(0-3점), 중등도위험군(4-6점), 고위험군(7-9점), 초고위험군(10-13점)으로 층화하고 주요심장사건에 대한 무사건생존율을 추정한 결과, 위험지수 10점 이상의 초고위험군의 5년 무사건생존률은 75.9%로 페쇄성 관상동맥질환의 79.2%와 유사한 수준이었고(log rank p=0.413), 위험지수 3점 이하의 저위험군의 5년 무사건생존률은 97.5%로 관상동맥경화반이 없는 군의 96.9%와 유사한 수준이었다(log-rank p=0.164). 비폐쇄성 관상동맥질환의 위험도에 따라 예방적 약물효과가 달라지는지 살펴보았을 때, 스타틴은 위험지수 7점 이상의 고위험군 및 초고위험군(위험지수 7-13)에서 주요심장사건 발생 감소와 관련이 있었으나 (hazard ratio, 0.62; 95% confidence intreval, 0.39-0.96; p=0.033) 다른 위험군에서는 주요심장사건의 발생과 관련이 없었다. 아스피린은 위험지수 3점 이하의 저위험군(위험지수 0-3)에서 주요심장사건의 발생 증가와 관련이 있었으며 (hazard ratio 2.57; 95% confidence interval. 1.34-4.90; p=0.004), 다른 위험군에서는 주요심장사건의 발생과 관련이 없었다.

결론: 비폐쇄성 관상동맥 질환을 가진 환자들의 주요심장사건 발생위험도는 환자들의 임상적 특성 및 CT 관상동맥조영술 소견에 따라 상이하며, 본 연구를 통해 개발한 위험도 예측 모델을 통해 주요심장사건의 발생을 예측할 수 있었다. 각 위험군에서의 예방적 약물치료의 효과를 살펴보았을 때, 스타틴은 고위험군에서 주요심장사건의 발생의 감소와 관련 있었으며, 아스피린은 저위험군에서 오히려 주요심장사건의 발생의 증가와 관련 있었다. 이와 같은 결과는 비폐쇄성 관상동맥질환에서 위험도 예측 모델을 활용하여 고위험 환자를 선별하고 적절한 치료전략을 제시할 수 있음을 시사한다.

Background: Given the potential benefit of medical therapy in patients with nonobstructive coronary artery disease (CAD), there is a need for risk stratification and treatment strategy for these patients. We aimed to develop a risk prediction model for nonobstructive CAD patients for risk stratification and guidance of statin and aspirin therapy.

Methods: From a cohort of consecutive patients who underwent coronary computed tomography angiography (CCTA) (n=25,087), we identified patients with nonobstructive CAD of 1-49% diameter-stenosis (n=6,243) and developed a risk prediction model for 5-year occurrence of a composite of all-cause mortality, myocardial infarction, and late coronary revascularization using a derivation cohort (n=4,391).

Results: Age, sex, hypertension, diabetes, anemia, C-reactive protein, and the extent of nonobstructive CAD were incorporated in the prediction model (risk score 0-13, C-index=0.716). Patients were categorized into 4 groups; risk score of 0-3 (low-risk), 4-6 (intermediate-risk), 7-9 (high-risk), and ≥10 (very high-risk). Patients with very high-risk demonstrated unfavorable outcome comparable to patients with obstructive CAD (5-year event-free survival rates, 75.9% vs. 79.2%; log-rank p=0.413). Low-risk group exhibited favorable outcome similar to those with no CAD (5-year event-free survival rates, 97.5% vs. 96.9%; log-rank p=0.164). While statin therapy was associated with better outcomes in high- or very high-risk group (hazard ratio, 0.62; 95% confidence interval, 0.39-0.96; p=0.033), aspirin use was associated with an increased risk in low-risk group (hazard ratio, 2.57; 95% confidence interval, 1.34-4.90; p=0.004).

Conclusions: A dedicated risk scoring system for nonobstructive CAD using clinical factors and CCTA findings accurately predicted prognosis. According to our risk prediction model, statin therapy can be beneficial for high-risk patients, whereas aspirin can be harmful for low-risk patients.