Mechanism of fibroblast growth factor 21 resistance in human fat from patients with insulin resistance

Abstract

Ectopic fat accumulation is a typical feature in metabolic deterioration conditions such as diabetes, metabolic syndrome, and cardiovascular disease. Fibroblast growth factor 21 (FGF21) is a novel metabolic regulatory protein produced primarily by the liver and acts mainly through the adipose tissue; it regulates glucose and lipid metabolism. However, plasma FGF21 concentrations are paradoxically increased in type 2 diabetes mellitus (T2DM) and obesity, suggesting resistance to the action of this ligand.

This study aimed to investigate the relationship between FGF21 concentrations and various types of ectopic fat accumulation in patients with insulin resistance. Furthermore, this study aimed to elucidate the mechanism underlying FGF21 resistance in T2DM patients by investigating FGF21 receptor expression and post-receptor signaling in different fat deposits.

Three independent cohorts were investigated. Cohort 1 consisted of 190 patients referred from a health promotion center. Based on a review of their medical history, demographics, clinical profiles, and concomitant medication, the patients were identified and analyzed for normal glucose tolerance (NGT), prediabetes, and T2DM. Sixty-four-slice multi-detector computed tomography was used to quantify fat amount from various sites (subcutaneous, visceral, epicardial, intrahepatic, and intramuscular fat) and plasma FGF21 concentrations were measured. Visceral and subcutaneous adipose tissues were obtained from patients undergoing coronary artery bypass surgery (Cohort 2) and patients undergoing general abdominal surgery (Cohort 3). FGF21 receptor expression and post-receptor signaling in different fat deposits of both non-diabetic and T2DM patients were analyzed.

Plasma FGF21 concentrations were significantly associated with body mass index, triglyceride concentrations, homeostatic model assessment of insulin resistance, and the Matsuda index. Plasma FGF21 concentrations were significantly higher in T2DM patients than in the prediabetic and NGT groups. Similarly, the amount of ectopic fat (visceral, epicardial, intrahepatic, and intramuscular fat) in patients with T2DM was significantly higher than that in the NGT group, and plasma FGF21 concentrations were strongly correlated with ectopic fat accumulation in T2DM patients. Protein expression of the FGF receptor dimer (FGFR1 and β-klotho) and post-receptor signaling pathway-related protein (p-P38) was lower in visceral fat than in subcutaneous fat in patients of T2DM.

In conclusion, plasma FGF21 concentrations are higher in patients with T2DM. Plasma FGF21 is positively correlated with ectopic fat accumulation in this disease. FGF21 receptor and post-receptor signaling protein expression is attenuated in visceral fat. Thus, human FGF21 resistance in T2DM could result from downregulation of the FGF21 receptor dimer and post-receptor signaling in ectopic fat accumulation. These findings will help understand the mechanism underlying FGF21 resistance and provide clinical insights that may aid the development of FGF21-based therapeutics in diabetes.

이소성 지방 축적은 당뇨병, 대사 증후군, 심혈관 질환과 같은 대사 악화의 전형적인 특징이다. 섬유아세포 성장 인자 21 (Fibroblast growth factor 21, FGF21)은 간에서 주로 분비되어 지방 조직에 작용하는 새로운 대사 조절 물질로, 당대사 및 지질대사에 유리한 효과를 갖는다고 알려져 있다. 그러나, 혈장 FGF21농도는 제2형 당뇨병 및 비만에서 역설적으로 증가하여, 이 물질에 대한 저항성이 존재함을 시사한다.

이 연구는 인슐린 저항성이 있는 사람에서 FGF21 농도와 다양한 유형의 이소성 지방 축적 간의 상관관계를 조사하고자 하였다. 또한, 이 연구에서는 이소성 지방의 FGF21 수용체 발현 및 수용체 후 신호 전달을 조사하여 제2형 당뇨병 환자에서 나타나는 FGF21 저항성의 기전을 확인하고자 하였다.

3 개의 독립적인 코호트가 조사되었다. 코호트 1은 건강검진센터에서 의뢰된 190명의 피험자로 구성되었다. 의무기록을 통해 신체계측, 임상지표 및 병용 약물을 식별하고, 정상 혈당군, 당뇨병 전단계군 및 제2형당뇨병군으로 나누어 분석하였다. 64- 슬라이스 다중 검출기 컴퓨터 단층 촬영을 이용하여 다양한 부위의 지방량 (피하, 내장, 심장 외막, 간 내 및 근육 내)을 측정하였다. 그리고 혈장 FGF21 농도를 측정하였다. 관상 동맥 우회 수술 (코호트 2) 및 일반적인 복부 수술 (코호트 3)을 시행한 피험자로부터 내장 및 피하 지방 조직을 얻었다. 제2형 당뇨병군 및 비당뇨병 대조군으로 나누어 각 지방 조직에서의 FGF21 수용체 발현 및 수용체 후 신호 전달을 분석하였다.

혈장 FGF21 농도는 체질량지수, 중성지방, HOMA-IR 및 Matsuda 지수와 유의한 관련성을 보였다. 혈장 FGF21 농도는 당뇨병 전단계 및 정상 혈당군에 비해 제2형 당뇨병군에서 유의하게 더 높았다. 제2형 당뇨병의 이소성 지방 축적 (내장, 심장 외막, 간 내 및 근육 내)은 정상 혈당군보다 유의하게 더 높았다. 제2형 당뇨병군에서 혈장 FGF21 농도는 이소성 지방 축적과 강한 양의 상관 관계를 보였다. FGF 수용체 이량체 (FGFR1와 β-klotho) 및 수용체-후 신호 전달 경로 관련 단백질 (p-P38)의 발현은 비당뇨병 대조군에서는 내장지방과 피하지방 조직 간의 차이가 없었지만, 제2형 당뇨병군에서는 피하 지방보다 내장 지방에서 유의한 감소를 보였다.

결론적으로, 혈장 FGF21 농도는 제2형 당뇨병 환자에서 더 높다. 또한, 혈장 FGF21은 제2형 당뇨병에서 이소성 지방 축적과 양의 상관관계를 가지고 있으며, 내장 지방에서 FGF21 신호전달과정은 약화된다. 따라서, 제2형 당뇨병에서 FGF21 저항성은 이소성 지방에서의 FGF21 수용체 이량체 및 수용체 후 신호전달의 하향조절에 의한 결과일 수 있다. 본 연구는 FGF21 저항성을 일으키는 기전을 이해하고 FGF21을 이용한 치료의 개발에 새로운 시각을 제시하였다.