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Study on mechanism of natural killer cell deficiency in the tumor immunosuppressive environment : 암 면역 억제적 환경에서 자연 살해 세포의 결핍 기전에 관한 연구

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Authors

박영준

Advisor
강창율
Major
약학대학 약학과
Issue Date
2013-08
Publisher
서울대학교 대학원
Keywords
myeloid-derived suppressor cellnatural killer celltumor microenvironmentIL-2CD11bCD27GM-CSF
Description
학위논문 (박사)-- 서울대학교 대학원 : 약학과 의약생명과학 전공, 2013. 8. 강창율.
Abstract
자연 살해 세포 (natural killer cells)는 암으로부터 신체를 지키는 중요한 효과기 세포 중 하나이다. 자연 살해 세포의 수 및 기능의 유지는 암 형성에 대한 장벽으로 작용하고, 암 환자에 있어서 좋은 예후를 초래함이 잘 알려져 있다. 반면에, 미분화 골수성 세포 (myeloid-derived suppressor cells)는 암 환경에서 축적되는 다양한 미성숙 골수성 세포의 집합으로, 면역 감시 체계를 전복시키고 암의 진행을 촉진시킴이 밝혀졌다. 미분화 골수성 세포의 기능의 특성 및 운명에 대한 연구는 잘 되어 있는 반면, 암 환경에서의 이들의 분화 과정에 대한 연구는 미진한 상태이다. 이번 연구에서는, 암 성장이 진행됨에 따른 세포 분포 비율 변화 관찰을 통해 미분화 골수성 세포의 전구 세포를 규명하고자 하였다. 이를 위해 비장 내 CD11b+ 세포 중 Ly6C, Ly6G 발현 정도에 따른 세포 분포를 관찰하였고, 이 때 Ly6Chigh 또는 Ly6Ghigh 표현형의 미분화 골수성 세포는 점점 증가하는 반면 Ly6Cneg/low 세포는 감소함을 확인하였다. 본인은 이러한 결과가 암 환경에서 Ly6cneg/low 세포가 미분화 골수성 세포로 변하기 때문에 초래된 것이라 가설을 세우고, 이를 검증하기 위해 초고속 유세포 분리기를 이용하여 고순도로 Ly6cneg/low 세포를 분리한 후 미분화 골수성 세포 축적과 관련 있다고 알려진 다양한 싸이토카인과 체외 배양하였고, 그 결과 이들이 미분화 골수성 세포의 전구 세포임을 확인하였다. 그리고 Ly6cneg/low 세포 분포를 이루는 세포들의 정체성을 확인하는 과정에서 자연 살해 세포가 미분화 골수성 세포로 변함을 최초로 확인할 수 있었다. 자연 살해 세포는 CD11b/CD27 발현 정도에 따라 4 단계의 성숙 단계 (CD11blowCD27low, CD11blowCD27high, CD11bhighCD27high, CD11bhighCD27low)로 나뉘어 지고, 이 중 암을 가진 마우스의 CD11bhighCD27high 자연 살해 세포가 미분화 골수성 세포로 변하여 자연 살해 세포 결핍을 초래함을 체외 및 체내 실험을 통해 확인하였다. 하지만 자연 살해 세포 활성화 싸이토카인인 IL-2가 자연 살해 세포의 미분화 골수성 세포로의 변화를 억제하고 원래의 표현형을 유지시키고, 뿐 만 아니라 세포 독성 T 세포 (cytotoxic T lymphocyte)를 활성화 시켜 항암 치료 효과를 유도함을 밝혔다. 본 연구를 통해 암의 면역 체계의 회피에 대한 새로운 현상을 밝혔고, 이를 통해 암 면역 치료를 위한 효과적인 전략에 대해 새로운 방법을 제시할 수 있을 것으로 기대할 수 있다.
How myeloid-derived suppressor cells (MDSC) emerge in the tumor environment remains unclear. Here we report that GM-CSF can convert natural killer (NK) cells into MDSC. When transferred into tumor-bearing mice, adoptively transferred NK cells lost their NK-phenotype and were converted into Ly6ChighLy6Ghigh MDSC. This conversion was abolished by exposure to IL-2 either in vitro or in vivo. Notably, we found that of the four maturation stages based on CD11b/CD27 expression levels, only the CD11bhighCD27high NK cells could be converted into CD11b+Gr1+ MDSC ex vivo. Transfer of CD27high NK cells from tumor-bearing mice into tumor-bearing recipients was associated with conversion to MDSC in a manner associated with reduced numbers of CD11bhighCD27high and CD11bhighCD27low NK cell populations in the recipients. Our results identify a pathway of MDSC development from immature NK cells in tumor-bearing hosts, providing new insights into how tumor cells modulate their host immune microenvironment to escape immune surveillance.
Language
English
URI
https://hdl.handle.net/10371/120053
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