번역 후 수식화가 알츠하이머병의 병인기전에 미치는 영향 연구

Abstract

서론: Alzheimers disease (AD)의 특징으로는 Aβ의 축적과 tau의 과인산화 (hyperphosphorylation)가 있으며, 병인기전의 원인으로는 glucose metabolism과 axonal transport의 저해 등을 들 수 있다. Glucose metabolism의 저해는 결국 세포내의 O-GlcNAc을 낮추어 tau의 과인산화를 일으키고, Aβ는 GSK3β관련 신호전달을 통해 HDAC6의 활성을 높여 세포내의 acetylation을 낮추어 axonal transport를 저해한다. 단백질의 활성은 인산화, acetylation, O-GlcNAc등의 다양한 번역 후 수식화 (post-translation modification

PTM)에 의해 조절 되며, AD에서는 PTM의 조절이 망가져 있어서 단백질의 기능이 정상인에 비해 높거나 저해되어 있다. 본 연구에서는 AD에서 낮아져 있는 세포내의 O-GlcNAc과 acetylation을 증가시켜 준 후, O-GlcNAc관련해서는 Aβ의 생성에 어떠한 효과를 주는지를 확인 하였으며, acetylation 관련해서는 미토콘드리아의 axonal transport에 어떻게 영향을 주는 지를 규명하였다. 방법: (1) O-GlcNAc을 증가시키기 위해서 O-GlcNAcase 저해제인 NButGT를 이용하였으며, AD 병인기전에서의 효과를 확인하기 위해서는 AD 동물모델 인 5XFAD mice를 사용하여, 5XFAD mice에 NButGT를 복강내 주사하여 Aβ의 축적과 Aβ에 의한 증상들의 변화를 확인하였다. (2) α-tubulin의 acetylation을 증가시키기 위해서는 HADC6의 저해제인 Tubastatin A (TBA)를 사용하였으며, primary hippocampal neuron에 Aβ와 TBA를 처리하여, 미토콘드리아의 axonal transport를 microfluidic chamber system에서 관찰하였다. 결과: (1) NButGT를 주사한 5XFAD mice는 주사하지 않은 5XFAD mice 와 비교하였을 때, Aβ의 축적과 생성이 감소하였으며, 신경 염증 (neuroinflammation)과 기억력 저하 (memory impairment)가 회복 되었다. 이것은 감마 시크리테아제의 구성 단백질 중에 하나인 NCT의 Ser 708에 O-GlcNAc 결합이 증가함에 따른 것으로, NButGT에 의해 NCT의 O-GlcNAc이 증가함에 따라 감마시크리테아제의 활성이 낮아졌다. (2) 5XFAD mice의 뇌 조직에서 α-tubulin의 acetylation의 정도를 확인한 결과 낮아져 있었다. Aβ로 인해 미토콘드리아의 axonal transport는 anterograde와 retrograde 양방향에서 모두 저해되는데, 이때 TBA를 처리하게 되면 Aβ에 의해 감소된 미토콘드리아의 속도와 운동성 모두 회복 되었다. 또한 Aβ에 의해 짧아진 미토콘드리아의 길이도 TBA에 의해 회복되는 것을 확인하였다. 결론: AD에서 감소되어 있던 단백질의 PTM을 각각의 저해제를 이용하여 조절 한 결과 AD의 병인기전으로 알려진 Aβ의 축적, 기억력 저하, 신경 염증의 증가 등이 호전되었고, 미토콘드리아의 axonal transport의 저하도 회복 되었다. 따라서 단백질의 PTM을 조절하는 것이 AD 병인기전을 치료하는데 하나의 치료 표적이 될 수 있을 것이라 생각된다.