Bidirectional modulation of fear extinction by mediodorsal thalamic firing in mice

Abstract

조건화를 통해 공포를 학습한 경우, 일반적인 상황에서는 전혀 공포 반응을 수반하지 않는 조건 자극만을 제시하는 경우에도 공포 반응이 나타나게 되며, 극단적인 경우에는 무해한 조건화 자극이 주어지기만 해도 비정상적인 수준의 공포를 느끼게 되는 외상후스트레스 장애로 발전하기도 한다. 이러한 공포 학습을 통한 조건화는, 비 조건화 자극 없이 조건 자극을 반복 제시하게 될 경우 중립 자극이 더 이상 공포와 무관함을 학습하게 됨으로써 점차 억제 될 수 있는데, 이를 공포기억소멸(fear extinction)이라 한다. 공포기억소멸에 관여하는 뇌 부위와 분자생물학적 기전에 대해서는 상대적으로 잘 밝혀져 있지 않은 것이 사실이다. 본 논문에서는 기억 조절 기능을 하는 것으로 알려진 시상의 내측동측핵 (mediodorsal thalamic nucleus, MD)이 공포기억소멸을 양방향으로(촉진 또는 억제)조절할 수 있음을 보였으며, 유전공학, 분자생물학 및 전기생리학 기술을 이용해 그 기전을 밝혀냈다. phospholipaseC-b4 (PLCb4) 녹-아웃이나 MD 특이적 녹-다운 돌연 변이 생쥐는 정상적인 공포 조건화 학습 능력과 공포 조건화 기억을 지니고 있었지만, 공포기억소멸이 되지 않았다. PLCb4 녹-아웃 돌연 변이 생쥐의 MD 뇌세포에서 T-type 칼슘 이온 통로 특이적 전류 및 T-type 칼슘 이온 통로 특이적 다발 발화가 증가되어 있음을 확인하였다. T-type 칼슘 이온 통로 억제제를 MD에 투여한 경우, PLCb4 녹-아웃 돌연 변이 생쥐의 억제되었던 공포기억소멸 기능이 정상적으로 회복되는 것을 확인하였다. 뿐만 아니라 정상 생쥐의 MD에 T-type 칼슘 이온 통로 억제제를 투여한 경우에는 공포기억소멸이 더욱 촉진되었다. 공포기억소멸 중, 정상 생쥐는 단발 발화가 증가하는 반면 다발 발화는 거의 보이지 않았다. 이와 반대로 PLCb4 녹-아웃 돌연 변이 생쥐는 단발 발화의 변화는 없는 반면 다발 발화가 증가하는 패턴을 보였다. PLCb4 녹-아웃 돌연 변이 생쥐의 MD에 단발 발화를 유발하는 전기 자극을 가한 경우 억제되었던 공포기억소멸이 정상화 되었으며, 자극의 횟수가 많을수록 더욱 빠르게 공포기억이 소멸되었다. 뿐만 아니라 정상 생쥐의 MD에 전기 자극으로 단발 발화를 유도한 경우에도 공포기억소멸이 촉진 되었다. 이와 반대로, 정상 생쥐인 경우에도 MD에 다발 발화를 유발하는 전기 자극을 흘려준 경우에는 돌연 변이 생쥐의 경우와 같이 공포기억소멸이 억제되었다. 이러한 결과들로 미루어 볼 때, 단발 발화는 공포 기억이 정상적으로 소멸되는 과정에 있어서 필수적인 요소이며, 반대로 다발 발화는 공포기억소멸을 방해하는 작용을 한다고 할 수 있다. 즉, 이 결과는 MD의 발화 패턴이 공포기억소멸을 조절하는 데 중요한 역할을 한다는 것을 의미하며, 구체적으로 T-type 칼슘 이온 통로가 이에 큰 기여를 하고 있음을 보여준다. 본 연구 결과는 외상후 스트레스 장애를 비롯 최근 사회적으로 큰 이슈가 되고 있는 다양한 공포 장애를 치료하기 위한 시도에 새로운 가능성을 시사한다.