간암에서 암특이적 프로모터CpG섬 과메틸화와 반복 DNA시퀀스 저메틸화에 대한 연구

Abstract

이 연구는 간세포암에서 DNA과메틸화와 저메틸화간의 상호관계, 이들 DNA메틸화변화의 예후적 의미등을 결정하고자 하였으며, 또한 이러한 DNA메틸화변화와 임상병리학적 인자와의 관계를 구명하고, 다단계암화과정에서 이들 DNA메틸화변화의 시점을 결정하고자 하였다. 간암을 포함하여 비종양성 간조직을 대상으로 41개의 CpG island loci에 대해 또한 LINE-1, Alu, SAT2 반복DNA시퀀스의 메틸화변동에 대해 정량적 분석을 시행하였다. 41개의 CpG island loci중 19개의 CpG island loci는 암조직에서 비종양성조직에 비해 메틸화레벨이나 메틸화빈도에서 유의하게 높게 메틸화되었기에 이를 간암의 암특이적인 DNA메틸화 마커로 간주하였다. 별도의 간암조직세트 (n=99)를 대상으로 이들 19개 암특이적인 DNA메틸화마커에 대해 메틸화분석을 시행하였다. 간암에서 메틸화된 메틸화마커의 수는 간암주변의 간조직상태와 밀접한 관련이 있었으며, 간경변이 동반되었을 때 그렇지 않을 경우에 비해 메틸화된 유전자의 수가 현저히 많았다 (8.8 vs. 6.1, P<0.001). 여성환자의 간암은 남성환자의 간암에 비해 메틸화된 유전자의 수가 더 많았다 (9.9 vs. 7.2, P=0.004). CRABP1과 SYK의 메틸화는 간암환자의 불량한 예후와 밀접한 연관성을 보였다. SAT2의 저메틸화는 LINE-1이나 Alu의 저메틸화에 비해 다단계암화과정에서 보다 조기에 일어나는 변화임을 발견하였다. 간세포암종은 개별유전자의 과메틸화와 반복 DNA시퀀스의 저메틸화간에는 유전자종류에 따라 다양한 관계를 보였으며, 이것은 개별유전자의 DNA과메틸화와 반복 DNA시퀀스의 저메틸화간에는 물리적 연결이 없고 각각 독립적인 사건임을 의미한다. SYK과 CRABP1의 과메틸화가 간암의 불량한 예후를 예측하는 종양표지자이었지만, 이에 대해선 추가적인 밸리데이션연구가 필요하다.