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35세 미만 여성에서 발생한 호르몬 수용체 양성 유방암에서의 유전자 발현 분석 : Gene expression analysis of hormone receptor positive breast cancer under the age of 35

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dc.contributor.advisor노동영-
dc.contributor.author유종한-
dc.date.accessioned2017-07-14T01:34:45Z-
dc.date.available2017-07-14T01:34:45Z-
dc.date.issued2016-02-
dc.identifier.other000000133224-
dc.identifier.urihttps://hdl.handle.net/10371/122122-
dc.description학위논문 (박사)-- 서울대학교 대학원 : 의과대학 의학과 외과학전공, 2016. 2. 노동영.-
dc.description.abstract35 세 미만에서의 유방암은 서양보다는 동양에서 상대적으로 빈도가 높다. 그리고 이 경우 일반적으로 예후가 나쁘며, 특히 여성호르몬 수용체 양성의 유방암에서는 항호르몬치료를 받은 경우라도 다른 연령의 같은 경우에 비해 예후가 좋지 않다. 그럼에도 이러한 임상 결과에 대한 기전은 잘 알려져 있지 않다. 따라서 본 연구에서는 이와 같이 나쁜 예후의 임상적 결과를 보여 주는 35 세 미만 여성호르몬 수용체 양성 유방암에서의 특징적인 유전자 발현 양상을 보고자 한다.
본 연구에서는 35 세 미만의 여성호르몬 수용체 양성 유방암 조직과 40 세 이상 폐경 전 여성에서의 여성호르몬 수용체 양성 유방암 조직을 이용하여 cDNA microarray 를 시행하였고, 이를 통해 두 군간 유의한 발현의 차이를 보이는 유전자들을 확인하고, 이들 유전자들을 이용하여 pathway analysis 를 하였다. 그리고 120 명의 유방암 조직을 이용한 whole transcriptome sequencing 을 수행하여 이로부터 얻어진 데이터에서 에스트로젠 수용체 양성 유방암 및 세포 주기와 관련된 유전자들을 선정하였다. 그 다음, 웹 기반의 프로그램 (Kaplan-Meier plotter,
SurvExpress)을 통해 이 유전자들의 임상적 결과들에 대한 예측력을 오픈 소스 유전자 발현 데이터들을 이용하여 검증하였다. 최종적으로 35 세 미만의 여성호르몬 수용체 양성 유방암 조직과 그에 대응하는 40 세 이상 49 세 이하의 여성호르몬 수용체 양성 유방암 조직을 이용하여, 선정된 유전자군의 발현을 RNA sequencing 을 통해 비교 확인하였다.
cDNA microarray 결과상 세포 증식과 관련된 유전자들의 발현이 35 세 미만의 여성호르몬 수용체 양성 유방암 조직에서 높게 나왔고, 이들 유전자들을 이용한 pathway analysis 결과, 세포 주기와 관련된 pathway 가 유의하게 나타났다. 이 결과와 Whole transcriptome sequencing 결과를 이용하여 에스트로겐 수용체 양성 유방암에서 발현이 높은 상위 40 개의 유전자들과 세포 주기와 관련하여 주요한 유전자인 CCNB1 과 발현 상
높은 상관성을 보여준 상위 40 개의 유전자들을 선정하여 총 80 개의 유전자군을 만들었다. Kaplan-Meier plotter 와 SurvExpress 로 오픈 소스 데이터를 통해 예후 연관성에 대해 검증하였는데 Kaplan-Meier plotter 에서는 유전자군의 평균 발현으로 나눈 두 군에서 세포 주기 관련 유전자들의 발현이 높은 경우 recurrence-free survival 에 대한 Hazard ratio 가 2.66(log rank p=8.4e-11)로 나왔으며, SurvExpress 로 시행한
검증에서도 유전자군의 발현에 따른 위험도를 나눈 두 군을 4 개의 오픈 소스 데이터에서 본 결과, 유방암 환자들의 예후를 유의하게 나눌 수 있었다. 그리고 targeted RNA sequencing 결과 35 세 미만의 여성호르몬 수용체 양성 유방암 조직에서 같은 조건의 40 대에 비해 높은 발현을 보이는 세포 주기 관련 유전자들이 많았다.
정리하면 35 세 미만의 여성호르몬 수용체 양성의 유방암은 그 이상 연령의 폐경 전 여성호르몬 수용체 양성 유방암에 비해 세포 주기와 관련된 유전자 발현이 높고, 이러한 특징이 임상적으로 나쁜 예후를 나타내는 원인이 될 수 있다.
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dc.description.tableofcontents서론 1
유방암의 현황 1
35세 미만의 여성에서 발생한 유방암의 나쁜 예후 2
35세 미만 여성에서의 유방암에서 나쁜 예후와 관련된 임상병리 인자들 4
35세 미만 여성에서의 여성호르몬 수용체 양성 유방암의 나쁜 예후 7
젊은 여성 유방암의 분자 생물학적 특징 11
본 연구의 목적 13

연구방법 16
cDNA microarray 16
Whole transcriptome sequencing 17
In silico validation 18
Targeted RNA sequencing 19

연구결과 22
Analysis of cDNA microarray 22
Selection of genes by whole transcriptome sequencing data 28
In silico validation 35
Targeted RNA sequencing 41

고찰 47

참고문헌 57

Abstract 65
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dc.formatapplication/pdf-
dc.format.extent1792117 bytes-
dc.format.mediumapplication/pdf-
dc.language.isoko-
dc.publisher서울대학교 대학원-
dc.subject유방암-
dc.subject유전자-
dc.subject젊은 여성-
dc.subject.ddc610-
dc.title35세 미만 여성에서 발생한 호르몬 수용체 양성 유방암에서의 유전자 발현 분석-
dc.title.alternativeGene expression analysis of hormone receptor positive breast cancer under the age of 35-
dc.typeThesis-
dc.description.degreeDoctor-
dc.citation.pagesix, 67-
dc.contributor.affiliation의과대학 의학과-
dc.date.awarded2016-02-
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