주의력결핍 과잉행동장애에서 도파민 관련 유전자, 납 및 이들의 상호작용이 뇌 네트워크에 미치는 영향

Abstract

연구 목적: 주의력결핍 과잉행동장애(attention-deficit hyperactivity disorder, ADHD)는 유전율(heritability)이 75% 정도로 추정이 되며, 환경적인 요인은 ADHD 병인의 나머지 25%를 설명한다고 알려져 있다. 주의력결핍 과잉행동장애의 원인 유전자로서 도파민 관련 유전자들이 가장 많이 연구가 되었으며, 환경적인 요인으로서는 납이 저농도의 노출에서도 ADHD 증상과 연관이 있다는 것이 여러 대규모 역학 연구를 통해서 보고되었다. ADHD와 관련된 유전 연구들은 연구마다 비일관적인 결과를 보였는데, 이는 부분적으로 유전-환경 상호작용에 의해서 설명이 가능하다. 납은 도파민계에 영향을 주어 ADHD 증상으로 이어진다고 추정이 되나, 아직까지 ADHD에서 도파민 관련 유전자와 납을 대상으로 한 유전-환경 상호작용 연구는 없다. 본 연구는 여러 도파민 관련 유전자와 납의 상호작용이 뇌 네트워크에 미치는 영향을 알아보고자 한다.

연구 방법: 본 연구는 6-17세, 246명의 ADHD 환자와 95명의 정상대조군(healthy control, HC)을 대상으로 하였는데 연령에 의한 영향을 보정하기 위해 6-12세, 13-17세 두 군으로 나누어서 분석하였다. 도파민 관련 유전자로는 Dopamine receptor D4 (DRD4) exon III 48-base pair variable number tandem repeat (VNTR), DRD2 ANKK1 rs1800497, Dopamine transporter I (DAT1) 3-URT 40-base pair VNTR를 선택하였다. 체내 납의 농도는 채혈을 통해 측정하였고, 피질 두께와 백질 연결성은 각각 Civet pipeline과 FSL을 이용하여 측정하였다. 피질 두께의 경우 전두엽과 선조체에 위치한 10개의 관심 영역, 백질 연결성의 경우 전두엽과 선조체를 이어주는 부위에 12개의 관심 영역을 선택하여 분석하였다. ADHD 증상은 부모가 작성한 ADHD 평정 척도(ADHD rating scale –IV, ADHD-RS)로 평가하였고, 신경인지학적 기능의 결함은 연속수행검사(continuous performance text, CPT)을 통해 측정하였다. 도파민 관련 유전자와 납의 상호작용이 ADHD 발병 여부에 미치는 영향은 다중 로지스틱 회귀 분석, 도파민 관련 유전자와 납의 상호작용이 ADHD의 증상이나 신경인지학적 결함, 그리고 뇌 네트워크에 미치는 영향을 다중 선형회귀 분석을 이용하였고, 도파민 관련 유전자와 납이 각각 미치는 영향도 살펴보았다. 도파민 관련 유전자와 납의 영향이 ADHD에 특이적인 것인지 보기 위해 HC군에서도 같은 분석을 시행하였다. 또한, 연령과 성별의 차이에 대한 영향을 최소화하기 위해 ADHD군과 HC군을 연령과 성별에 따라 1:1로 짝지어서 ADHD 75명과 HC군 75명으로 추려서 같은 분석을 반복하였다.

연구 결과: 도파민 관련 유전자와 납의 상호작용은 ADHD의 발병 여부, ADHD 증상이나 신경인지학적 결함, 혹은 뇌 네트워크와 유의미한 관련이 없었다. 6-12세인 경우, ADHD군에서 HC군에 비해 체내 납의 농도가 높았고, 납의 농도는 ADHD 증상과 신경인지학적 결함과 유의미한 양의 상관관계를 보였다. 도파민 관련 유전자 중에서 DAT1은 ADHD의 증상 심각도와 유의미한 관련이 있었다. DRD4 4R의 경우 13-17세 HC군에서, DRD2의 경우 13-17세 ADHD군에서 전두엽 관심영역의 피질 두께에 유의미한 영향을 미쳤다. 이들 영역 중에서는 좌측 상전두이랑의 피질 두께가 ADHD-RS 주의력결핍 점수와 음의 상관관계를 보였다. ADHD군과 HC군을 1:1로 짝지은 경우, ADHD군에서 DRD2와 납의 상호작용이 전두엽 관심영역의 피질 두께에 유의미한 영향을 미쳤다. DRD2 C/C을 가진 경우에 납과 피질 두께간 유의미한 음의 상관관계가 있었지만, DRD2 C/T + T/T을 가진 경우 이러한 상관관계가 관찰되지 않았다. 유의미한 상호작용이 나타난 영역 중에서 우측 상전두이랑의 피질 두께가 ADHD-RS 주의력결핍 점수와 음의 상관관계를 보였다.

고찰 및 결론: 연령을 6-12세와 13-17세로 나누어서 분석하였을 경우, 도파민 관련 유전자와 납은 각각 다른 연령대에서 ADHD의 뇌 네트워크 및 증상에 유의미한 영향을 미쳤다. 연령과 성별을 보정하여 분석을 시행하였을 경우, DRD2와 납의 상호작용이 전두엽의 피질 두께에 유의미한 영향을 미쳤다. 향후 납이나 도파민 관련 유전자에 대한 연구에 있어서는 연령에 의한 발달학적인 영향을 고려할 필요가 있겠다. 본 연구는 대상자 숫자가 제한되어 있는 단면적인 연구로, 더 많은 대상자를 모집하여 전향적인 연구를 수행할 필요가 있겠다.