미토콘드리아의 기능이상이 알츠하이머병의 병인기전에 미치는 영향 연구

Abstract

최근 미토콘드리아의 기능이상이 알츠하이머병과 같은 퇴행성 뇌질환을 앓고 있는 환자에게 나타난다고 알려졌다. 알츠하이머병은 나이가 들면서 나타나는 신경학적인 질병이며, 베타-아밀로이드 단백질이 알츠하이머병의 발병과 미토콘드리아의 기능이상에 주요한 원인물질로 알려져있다. 하지만 아직까지 알츠하이머병에서 미토콘드리아 기능이상에 관여하는 단백질들에 대한 연구는 많이 되어지지 않은 상황이다. 따라서, 본 연구에서는 베타-아밀로이드에 의한 미토콘드리아의 기능이상과 관련된 기전연구와 알츠하이머병 동물모델을 이용하여 알츠하이머병의 병변을 회복시킬 수 있는 치료방법에 관한 실험을 세 파트로 수행하였다. (1) 베타-아밀로이드에 의한 ATP 합성효소의 O-GlcNAcylation 저해에 관한 연구를 수행하였다. 알츠하이머병 환자와 동물모델에서 ATP 합성효소의 구성 단백질인 ATP5A 의 O-GlcNAcylation 이 감소함을 확인하였으며, 이러한 현상이 베타-아밀로이드가 ATP 합성효소에 직접 결합하여 일어남을 밝혔다. (2) 미토콘드리아 특이적인 활성산소 저해제에 관한 연구를 수행하였다. 미토콘드리아 표적 세리아 나노입자를 제작하여 미토콘드리아에 직접 세리아 나노입자를 전달하였고 베타- 아밀로이드를 처리한 세포와 알츠하이머병 모델 쥐에서 활성산소의 생산이 감소하는 것을 확인하였다. 뿐만 아니라 신경세포의 사멸과 과도한 신경교증 또한 회복되는 것을 알 수 있었다. (3) 단백질 유래 역분화 줄기세포를 알츠하이머병 모델 쥐에 이식하여 베타-아밀로이드 플라크가 줄어들고 기억력 저하가 회복되는 것을 확인하였다. 또한 이식된 단백질 유래 역분화 줄기세포는 교질세포 (glail cell) 들로 분화한 것을 알 수 있었다. 위 실험들을 통해서 알츠하이머병에서 미토콘드리아의 기능이상이 일어난 것을 확인하였고, 미토콘드리아 내부 단백질들의 O-GlcNAcylation 이 중요한 역할을 할 것임을 알 수 있었다. 또한 미토콘드리아 표적 세리아나노입자와 단백질 유래 역분화 줄기세포에 의해 알츠하이머병의 병변이 회복된 것으로 보아 미토콘드리아에서 발생하는 활성산소를 억제하거나 교질세포의 기능을 회복시키는 것이 알츠하이머병의 주요한 치료 표적이 될 것으로 기대한다.