아밀로이드 베타가 혈액 뇌 관문에 존재하는 P-글라이코프로틴의 발현을 조절하는 기전

Abstract

알츠하이머병 (AD)은 신경에 대해 독성을 지닌 아밀로이드 베타 펩타이드 (Aβ)가 뇌에 축적되면서 발생한다. Aβ에 대한 제거의 감소가 이러한 Aβ의 축적에 기여한다고 알려져 있다. 최근에 뇌 모세혈관 내피의 관강내막에 존재하는 유출 수용체인 P-glycoprotein (P-gp)이 뇌에서 Aβ를 유출시킬 수 있다고 보고되었다. AD의 쥐 모델에서 P-gp를 회복시키면 뇌 내에 존재하는 Aβ의 양이 감소한다는 연구도 이루어진 바가 있지만 어떠한 기전으로 AD에서 P-gp 발현이 감소하는지에 대해서는 알려진 바가 없다. 본 연구에서 쥐의 뇌 내피세포로 만든 bEnd.3 세포주에서 Aβ1-42가 P-gp를 감소시킨다는 것과 이와 연속선상으로 5가지 가족성 AD 돌연변이 (5XFAD)를 지니고 있는 AD의 쥐 모델을 이용한 생체내 실험 결과에서 P-gp가 뇌 내의 아밀로이드 반 주변부에서 유독 감소하는 양상을 보인다는 것을 확인하였다. Advanced glycation end products에 대한 수용체인 RAGE에 대한 중화 항체와 nuclear factor-kappa B (NF-κB)에 대한 억제제가 Aβ1-42에 의해 P-gp가 감소되는 것을 막을 수 있다는 것을 확인함으로써 Aβ가 RAGE와 상호작용을 하여 NF-κB 신호전달 체계를 통하여 P-gp 발현을 감소시켰다는 것을 규명하였다. 또한 내피세포와 접촉하고 있는 성상교세포에서 나온 유도 물질을 공급하였을 때 bEnd.3 세포주에 Aβ를 처리하여도 P-gp 감소되지 않고 유지되는 양상을 확인하였다. 이러한 결과는 성상교세포-내피세포 사이의 접촉이 손상되는 것이 P-gp 발현 감소와 관련이 깊다는 것을 나타낸다. 5XFAD 쥐의 뇌에서도 성상교세포의 세포체와 end feet 사이에 존재하는 극성이 손상되어 있는 것을 확인하였다. 요약하자면, 본 연구에서 Aβ에 의한 P-gp 감소는 내피세포 내의 RAGE-NF-κB 신호전달 체계를 통해 이루어지며 성상교세포와 내피세포 사이의 접촉이 P-gp 발현 조절에 중요한 역할을 한다는 것을 규명하였다.