The mTORC2 Component Rictor Confers Cisplatin Resistance in Human Ovarian Cancer Cells

Abstract

시스플라틴에 기반한 치료요법에 대한 저항성은 인간의 난소암 치료에 있어서 주요한 실패 원인으로 작용한다. 시스플라틴 저항성의 메커니즘에 대한 더 나은 이해는 이러한 치명적인 질병을 위한 새로운 치료 전략들에 있어서 새로운 통찰을 가져올 것이다. Akt 와 P53는 시스플라틴의 민감도의 결정요인들이다. Rictor는 Akt 의 인산화 (세린기 473) 및 이를 최대로 활성화 시키는데 있어서 필요한 mTOR 복합체2의 단백질 키나아제 요소이다. 그러나 시스플라틴 저항성에 있어서 rictor의 정확한 역할과 rictor와 p53 사이의 관계에 대한 이해도가 부족한 실정이다. 본 연구에서는 민감한 야생형 p53 (OV2008과 A2780s), 저항성이 있는 야생형 p53 (C13*과 OVCAR433), 그리고 p53 기능이 결여된 (A2780cp, OCC1, and SKOV-3) 인간의 난소암 세포들을 이용하여 (1) rictor가 인간난소암세포의 시스플라틴 저항성에 한 요인이라는 것 (2) 시스플라틴이 caspase-3의 절단 및 프로테오좀의 분해에 의하여 rictor의 양을 하양조절시킨다는 것 (3) rictor의 하양조절은 화학적 내성을 지닌 인간난소암 세포들을p53 의존적하에 시스플라틴에 유도된 세포소멸로 민감화시킨다는 것 (4) rictor가 시스플라틴에 유도된 세포소멸을 억제시키고, Akt 를 활성화 및 안정화를 시킴으로써 저항성을 높인다는 것을 입증하였다. 이러한 결과들은 현재의 시스플라틴 저항성에 대한분자 및 세포수준에서의지식 수준을 높이고, 화학내성을 지닌 인간 난소암에 잠재적 치료의 표적을 위한 Rictor의 이용에 관한 합리적 기반을 제공한다.

Resistance to cisplatin (CDDP: cis-diamminedichloroplatinum)-based therapy is a major cause of treatment failure in human ovarian cancer (OVCA). A better under-standing of the mechanisms of CDDP resistance will offer new insights for novel therapeutic strategies for this deadly disease. Akt and p53 are determinants of CDDP sensitivity. Rictor is a protein kinase component of mTOR complex 2, which is required for Akt phosphorylation (Ser473) and full activation. However, the precise role of rictor and the relationship between rictor and p53 in cisplatin resistance remains poorly understood. Here, using sensitive wild-type p53 (OV2008 and A2780s), resistant wild-type p53 (C13* and OVCAR433), and p53 compromised (A2780cp, OCC1, and SKOV-3) OVCA cells, we have demonstrated that (i) rictor is a determinant of CDDP resistance in human OVCA cells

(ii) CDDP down-regulates rictor content by caspase-3 cleavage and proteasomal degradation

(iii) rictor down-regulation sensitizes chemo-resistant OVCA cells to CDDP-induced apoptosis in a p53-dependent manner

(iv) rictor suppresses CDDP-induced apoptosis and confers resistance by activating and stabilizing Akt. These findings extend current knowledge on the molecular and cellular basis of cisplatin resistance and provide a rational basis for Rictor as a potential therapeutic target for chemoresistant OVCA.